Pri gradnji največje krščanske cerkve na svetu so sodelovali vsi pomembnejši arhitekti 16. stoletja. Papež Julij II. je temeljni kamen cerkve položil 18. aprila 1506, začeli pa so jo graditi po načrtih Donata Bramanteja, enega največjih umetnikov zgodnje italijanske renesanse. Po njegovi smrti se je na čelu gradnje v 120 letih zamenjalo več arhitektov, ki so v načrte vsakokrat vnašali svoje popravke; zgrajeno cerkev je nazadnje leta 1626 posvetil papež Urban VIII.

Skromni začetki
Že v 4. stoletju so nad grobom sv. Petra zgradili Konstantinovo baziliko, ki pa ni imela preveč dobrih temeljev. Načrt za njeno obnovo sta v 15. stoletju zrisala Bernardo Rosselino in Giuliano da Sangallo, toda papež Julij II, eden najodločnejših in najbojevitejših papežev v zgodovini, se je odločil, da je treba zgraditi novo cerkev. Nalogo je zaupal, kot smo omenili, arhitektu Bramanteju, ki pa s svojimi skicami konservativne kurije sprva ni navdušil. Bramante si je namreč zamislil osrednjo stavbo, ki bi bila v tlorisu grški križ. Kronala bi jo kupola, ki bi bila velika kot kupola Panteona, ob njej pa si je zamislil še štiri manjše kupole ter dva stolpa na fasadi. Osrednja kupola bi simbolizirala nebesa in duhovno enotnost katoliške cerkve, celotna cerkev pa moč papeža kot središča vesolja.

Nepazljivost vznesenih gradbenikov
Ko je bil začetni odpor premagan, je sledilo rušenje Konstantinove bazilike. Pri tem so grob apostola Petra zavarovali s ploščo iz tufa, niso pa se trudili, da bi ohranili mozaike in drugo dekoracijo. Tak način je Bramanteju tudi prinesel vzdevek "Ruinante". S tem težav še ni bilo konec: ko so pilastre, ki naj bi nosili kupolo, zgradili do lokov, na katerih bi ta slonela, so se začele težave s statiko, zaradi česar so se močno povečali stroški gradnje. Papež Julij II. je tako leta 1513 pozval vse kristjane, naj s kupovanjem odpustkov podprejo projekt gradnje nove Petrove cerkve.

Delo so si nekaj časa podajali iz rok v roke
Ko je Bramante leta 1514 umrl, je delo prevzel Rafael. Na željo papeža Leona X. je bil prvotni Bramantejev načrt, ki je predvideval osrednjo stavbo, spremenjen, a nikoli uresničen, saj je bil Rafael preveč zaposlen z drugimi projekti. Kot arhitekta Petrove cerkve sta se v naslednjih letih zvrstila še Baldassare Peruzzi in Antonio da Sangallo, vendar je delo le počasi napredovalo. Leta 1546 je delo na cerkvi prevzel Michelangelo, ki se je vrnil k prvotnemu Bramantejevemu načrtu.