Leta 2005 so ameriškemu triatloncu Jonu Blaisu diagnosticirali neozdravljivo nevrodegenerativno bolezen, poznano kot amiotrofična lateralna skleroza ali ALS. Star je bil 33 let. Ker mu je ostajalo največ pet let življenja, se je Blais odločil, da bo opravil svoj zadnji izziv: vsakoletno svetovno prvenstvo Ironman na Havajih v ZDA. Oktobra 2005, šest mesecev po diagnozi, je postal edina oseba z ALS, ki je kdajkoli prečkala ciljno črto.
Nemško–nizozemski duo
Na dogodku naslednje leto je bil Blais na invalidskem vozičku. V času tekmovanja leta 2007 je že preminil. "To kaže, da lahko ALS prizadene vsakogar v vseh letih," je dejal profesor Dieter Edbauer, specialist za celične biološke mehanizme nevrodegeneracije pri Nemškem centru za nevrodegenerativne bolezni (DZNE). "Sedanja zdravila lahko podaljšajo življenje le za nekaj mesecev.”
Edbauer vodi raziskovalni projekt, ki je prejel sredstva Evropske unije za razvoj cepiva proti najpogostejši genetski različici ALS. Projekt, imenovan GA–VAX, se je začel leta 2022 in naj bi trajal do leta 2025. Pri projektu GA–VAX poleg DZNE sodeluje tudi nizozemsko podjetje za razvoj in proizvodnjo cepiva z imenom Intravacc. Podjetje Intravacc s sedežem v znanstvenem parku blizu Utrechta sodeluje z organizacijami po vsem svetu pri preoblikovanju idej o cepivih v učinkovite preventivne in terapevtske rešitve.
Hitri ubijalec
Za ALS, ki je bila prvič odkrita leta 1869, je značilna postopna degeneracija živčnih celic v hrbtenjači in možganih. Pogosto se začne s krči, trzljaji ali šibkostjo roke ali noge, nato pa hitro prizadene vse mišice. ALS najpogosteje prizadene ljudi med 40. in 70. letom starosti, letno pa je bolezen na novo diagnosticirana pri približno dveh osebah na 100 tisoč prebivalcev sveta.
"Še noben bolnik z ALS ni bil ozdravljen, pričakovana življenjska doba pa je običajno le dve do pet let, kar je veliko slabše kot pri večini rakavih obolenj," je dejal Edbauer.
Začetek Edbauerjevega raziskovanja ALS
Svojo raziskovalno pot je Edbauer začel kot študent medicine, ko je delal na cepivih proti raku, pozneje pa se je osredotočil na biologijo Alzheimerjeve bolezni in sindroma fragilnega X kromosoma – genetske bolezni, ki povzroča intelektualno oviranost.
Pred več kot desetletjem se je Edbauer posvetil ALS zaradi odkritja, ki je bilo povezano z odkritjem redke genske mutacije, ki so jo odkrili znanstveniki v ZDA. Leta 2011 so ti raziskovalci odkrili mutacijo v genu, imenovanem C9orf72, ki deluje kot sprožilec oblike ALS, zdaj znane kot C9–ALS. Do mutacije pride, ko se majhen del DNK za gen C9orf72 ponovi več stokrat. Edbauer je odkril, da ta "razširitev-ponovitev" vodi v proizvodnjo strupenih beljakovin, ki prispevajo k degeneraciji nevronov. "To je bila res nora ideja, vendar smo vedeli, da imajo bolniki z ALS edinstveno patologijo," je dejal.
"Moja hipoteza je bila, da bi se lahko ponovitev C9orf72 prevajala v agregatne beljakovine, čeprav se ta del gena običajno sploh ne prevaja.” Edbauer je dejal, da so s sodelavci izdelali protitelesa proti tem ponavljajočim se proteinom in bili "osupli", ko so označili vse skrivnostne agregate, edinstveno prisotne v možganih in hrbtenjači bolnikov s C9–ALS. Ugotovil je, da lahko njegova protitelesa blokirajo toksičnost ponavljajočih se beljakovin v celični kulturi, in spoznal, da bi se njegovo zgodnje delo na področju cepiv proti raku lahko uporabilo tudi pri ALS.
Možnosti cepljenja
Danes Edbauer s cepivom GA–VAX razvija cepivo, ki bi imunski sistem spodbudilo k proizvodnji protiteles proti najbolj razširjenim škodljivim ponavljajočim se proteinom, imenovanim poli–GA. Načrtovano cepivo bi lahko upočasnilo ali celo preprečilo napredovanje ALS pri bolnikih s C9–ALS, ki predstavljajo od 5 do 10 % vseh primerov bolezni. Po besedah Edbauerja so bili prejšnji rezultati prototipa cepiva na miših obetavni. "Pokazali smo, da prototipno cepivo zmanjšuje kopičenje škodljivih beljakovin in vnetje v možganih ter tako ohranja delovanje nevronov," je dejal.
Sodelovanje s podjetjem Intravacc je Edbauerju pomagalo izboljšati prototipno cepivo, uporabljeno pri miših, za morebitno uporabo pri ljudeh. Pred tem je potrebnih še nekaj korakov. Med njimi so testi za izboljšanje formulacije in odmerka cepiva. S podatki o varnosti in učinkovitosti lahko ekipa zaprosi za izvedbo kliničnih preskušanj na bolnikih, genetsko testiranih za C9–ALS. To bi se lahko zgodilo že leta 2026, dejansko cepivo pa bi bilo po Edbauerjevih besedah mogoče manj kot desetletje pozneje. "Morda bo v petih do desetih letih postala bolj obvladljiva bolezen," je dejal.
Možganska pregrada
Daleč na severu Evrope je strokovnjakinja za regenerativna zdravila Merja Voutilainen prav tako usmerila svoj pogled k ALS. Voutilainen, izredna profesorica regenerativne farmakologije na Univerzi v Helsinkih na Finskem, je vodila projekt, ki ga je financirala Evropska unija in je vključeval prelomno delo na področju zdravljenja te bolezni. Zdravljenje vključuje beljakovine, ki lahko povečajo preživetje, rast in obnovo nevronov ter jih zaščitijo pred toksini. Te beljakovine so tako imenovani nevrotrofični dejavniki.
Projekt Merje Voutilainen se je imenoval FutureTrophicFactors in se je po petih letih zaključil januarja 2024. Osredotočil se je na način dostave beljakovin z nevrotrofičnimi dejavniki v možgane. Tradicionalno so te beljakovine prevelike, da bi prešle krvno-možgansko pregrado – zaščitni filter v možganih, ki omogoča prehod le določenim snovem. Pregrada je pravzaprav naravna obramba možganov pred tujimi vsiljivci. Da bi bile takšne beljakovine učinkovite, jih je treba vbrizgati neposredno v možgane. "Vbrizgavanje v možgane ni enostavno in tega ne zna narediti veliko zdravnikov," je dejala Voutilainen.
Pot proteinov
V projektu FutureTrophicFactors so Voutilainen in sodelavci odkrili manjše različice beljakovin z lastnostmi nevrotrofičnih dejavnikov. Njena ekipa je pokazala, da so te različice, imenovane "fragmenti", dovolj majhne, da prodrejo skozi krvno-možgansko pregrado in hkrati ohranijo svojo učinkovitost. "Ti fragmenti lahko prečkajo krvno možgansko pregrado, kar pomeni, da jih je mogoče vbrizgati pod kožo, kot inzulin, nato pa gredo naravnost v možgane in hrbtenjačo," je dejala Voutilainen. "Uporabljajo se lahko za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni, kot sta ALS in Parkinsonova bolezen. Predklinični poskusi na miših so pokazali, da to zdravljenje deluje, saj ščiti in obnavlja motorične nevrone."
Raziskovalna skupina po raziskavi FutureTrophicFactors pripravlja nadaljnje predklinične poskuse na transgenih miših in podganah, da bi zbrala več podatkov. Po besedah Merje Voutilainen bi se klinično testiranje na bolnikih z ALS lahko začelo v naslednjih petih letih, dejansko zdravljenje pa bi lahko bilo na voljo čez pet do deset let. Po njenem mnenju je zgodnejše in lažje zdravljenje ključnega pomena za povečanje preživetja nevronov pri ljudeh z ALS. "Resnično upam, da bomo s tem delom lahko bolezen upočasnili in jo vsaj delno ozdravili," je dejal Voutilainen. "Sem optimistična.
Raziskave v tem članku je financiral program Obzorje Evropa (ang. Horizon Europe), v primeru GA-VAX prek Evropskega sveta za inovacije (EIC), v primeru FutureTrophicFactors pa prek Evropskega raziskovalnega sveta (ERC). Mnenja intervjuvancev ne odražajo nujno stališč Evropske komisije.