Aducanumab – prvo učinkovino proti Alzheimerjevi bolezni v zadnjih 20 letih – so v Združenih državah odobrili 7. junija, vendar je Evropska agencija za zdravila (EMA) pred dobrim tednom dni sporočila, da študije, predložene v postopek odobritve v EU, niso jasno pokazale kliničnega učinka. Posledično je EMA zdravilo Aduhelm z učinkovino aducanumab zavrnila. Zdravilo je zasnovano za boj proti kopičenju beta-amiloida v obliki netopnih plakov v možganih, ki so značilni za Alzheimerjevo bolezen.
V poročilu EME so zapisali: "Čeprav Aduhelm zmanjša beta-amiloid v možganih, povezava med tem učinkom in kliničnim izboljšanjem bolezni ni bila ugotovljena. Rezultati glavnih študij so bili nasprotujoči in na splošno niso pokazali, da je bil Aduhelm učinkovit pri zdravljenju odraslih v zgodnji fazi Alzheimerjeve bolezni. Poleg tega študije niso pokazale, da je zdravilo dovolj varno, saj so slike možganov nekaterih bolnikov pokazale nepravilnosti, ki kažejo na otekanje ali krvavitev. Poleg tega ni jasno, ali je nenormalnosti mogoče ustrezno spremljati in obvladovati v klinični praksi."
Dr. Priya Singhal, vodja razvoja in raziskav pri podjetju Biogen s sedežem v ZDA, ki izdeluje zdravilo Aduhelm, pravi: "Evropejci, ki jih prizadene Alzheimerjeva bolezen, vsak dan čutijo pomanjkanje možnosti za zdravljenje bolezni v zgodnjih fazah njenega razvoja. Dlje ko čakamo, pri več ljudeh se bo bolezen razvila v naprednejšo obliko demence, s tem pa bomo morda zamudili priložnost, da bi jih lahko zdravili." Pri tem dodaja, da se bodo na odločitev Evropske agencije za zdravila pritožili.
Z doc. dr. Milico Gregorič Kramberger, specialistko nevrologije in vodjo Centra za kognitivne motnje na Nevrološki kliniki v Ljubljani, smo se pogovarjali o zadnjih ugotovitvah o Alzheimerjevi bolezni in o vplivu odločitve Evropske agencije za zdravila na nadaljnje možnosti zdravljenja Alzheimerjeve bolezni.
Številke obolelih z Alzheimerjevo boleznijo se v zadnjem času precej povečujejo. To bi lahko pripisali tudi povečani zmožnosti novih diagnostičnih pristopov v zgodnjih fazah Alzheimerjeve bolezni, obenem pa tudi dejstvu, da se število obolelih zares povečuje. Kakšni so novi diagnostični trendi pri odkrivanju Alzheimerjeve bolezni? In zakaj se povečuje število obolelih z Alzheimerjevo boleznijo?
Razlogov za vse večje število bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo je več, najpomembnejši med njimi je dejstvo, da se populacije na splošno starajo. Starost kot najpomembnejši dejavnik tveganja za razvoj Alzheimerjeve demence ob podaljšani pričakovani življenski dobi zato prihaja v ospredje. V splošnem se tudi ozaveščenost družbe o tovrstnih zdravstvenih težavah počasi, a vztrajno izboljšuje. Ljudje zato hitreje poiščejo pomoč ob pojavu težav z višjimi živčnimi funkcijami, kar pomeni, da pride do diagnoze bolj zgodaj kot v preteklosti. Žal pa je delež tistih, ki iščejo pomoč med vsemi, ki dejansko imajo težave, še vedno zelo majhen. V zadnjem obdobju imamo na voljo številne diagnostične metode, ki nam omogočajo postavitev diagnoze Alzheimerjeve bolezni, še preden se razvijejo očitni znaki demence.
Kateri so tisti najbolj pomembni prelomi v raziskavah Alzheimerjeve bolezni v preteklih letih?
O zares prelomnih spoznanjih na prodročju zdravljenja Alzheimerjeve bolezni v zadnjih 20 letih raziskovanja žal ne moremo govoriti. Prišlo pa je do izjemnega napredka na področju diagnostičnih metod, predvsem t.i. bioloških označevalcev Alzheimerjeve bolezni. Biološki označevalci Alzheimerjeve bolezni so neposredni odraz bolezenskega procesa v možganih in jih lahko spremljamo kot mero količine specifičnih bolezenskih oblik beljakovin tau in amiloida ter tudi drugih novejših bioloških označevalcev bolezni v možganski tekočini oz. likvorju, v krvi ali na posebnih slikah možganov. Z uporabo bioloških označevalcev lahko bolezen ugotovimo in opredelimo veliko bolj zgodaj kot v preteklosti. Ta prednost prinaša možnost, da bolnikom z blagimi težavami, ki morda še ne ustrezajo fazi bolezni, ki jo imenujemo demenca, omogočimo pojasnilo, kaj je najverjetneši vzrok njihovih težav. Lahko gre za dejanski bolezenski proces v sklopu Alzheimerjeve bolezni, ki bo postopno napredoval, kar lahko bolniku omogoči prilagojeno načrtovanje prihodnosti. To zgodnje obdobje bolezni je tudi čas, ko so sedaj dosegljiva zdravila in v prihodnje tudi nova zdravila verjetno najbolj smiselna in učinkovita.
V primeru, da s preiskavami ne ugotovimo značilnosti Alzheimerjeve ali druge bolezni, ki bi napredovala in se slabšala, je to izjemno pomembna informacija za bolnika in njegove najbližje, saj se ob pojavu težav z višjimi miselnimi funkcijami njihova skrb in bojazen lahko glede na objektivne ugodne izvide, zmanjša ali celo preide.
Sodelovali ste pri raziskavah povezanih z razvojem potencianega prvega cepiva proti Alzheimerjevi bolezni, ki ga razvija biotehnološko podjetje Axon Neuroscience. Kako je potekalo vaše sodelovanje in koliko slovenskih strokovnjakov je sodelvalo pri raziskavi? Kaj se trenutno dogaja na tem področju?
Slovenski nevrologi, ki se ukvarjamo z demenco iz UKC Ljubljana in UKC Maribor, smo sodelovali v klinični raziskavi druge faze, ki se je zaključila že v letu 2019. Zaenkrat še ni nadaljevanja te klinične raziskave, predvidevam, da potekajo priprave za t.i. klinično študijo tretje faze, kar pomeni da bo treba vključiti veliko število bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo v večjem številu raziskovalnih centrov po celem svetu. Priprava in financiranje takšne raziskave je zelo zahtevno. Sklepam, da na potek celotnega procesa priprave te faze vplivajo tudi slabe epidemiološke razmere povezane s pandemijo COVID19.
Kakšni so bili rezultati vašega dela sodelovanja pri projektu in kako je potekalo sodelovanje s pacienti/uporabniki? Ali gre pri tej raziskavi za pomemben preboj na področju zdravljenja alzheimerjeve bolezni? Kakšni so obeti raziskave?
Raziskava je trajala 24 mesecev in je bila dvojno slepa, tako da zdravniki, bolniki ali svojci niso vedeli, kateri bolniki prejemajo učinkovino, ki deluje na beljakovino tau in kateri placebo. Z raziskavo smo preskušali učinkovitost, prenosljivost in varnost aktivne imunoterapije z AADvac1, ki deluje poti bolezenski obliki beljakovine tau v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo. Skladno s predpisanim protokolom smo k sodelovanju povabili bolnike s potrjeno začetno fazo Alzheimerjeve demence. Bolniki so sodelovali pri vseh predvidenih preiskavah: od analiz krvi, možganske tekočine, slikanju glave do presejalnih testov kognitivnih funkcij in psiholoških testov. S svojci bolnikov smo redno ocenjevali tudi vsakodnevno funkcioniranje bolnikov v domačem okolju med posameznimi obiski na kliniki. Glede na ugodne dosedanje rezultate je utemeljeno pričakovati, da bi lahko bili rezultati ugodni tudi v naslednji fazi kliničnega preskušanja, ki bo izvedena pri večjem številu bolnikov, osnovni cilj pa bo ugotoviti, ali preiskovana učinkovina pripomore k izboljšanju višjih miselnih funkcij in funkcioniranja pri osebah, ki jo bodo prejemale in kateri odmerek učinkovine je dobro prenosljiv in varen.
Kakšno je stanje z raziskovanjem zdravil za alzheimerjevo bolezen po svetu?
Raziskovalci pri iskanju zdravila za Alzheimerjevo bolezen iščejo učinkovine, ki vplivajo predvsem na beljakovini amiloid beta in tau. Ti dve beljakovini se, ko človek zboli, začneta kopičiti v možganih in povzročita spremenjeno delovanje možganskih procesov, v končni fazi pa živčne celice, nevroni, propadejo. To je že leta 1907 opazil Alois Alzheimer, ki je bolezen opisal pri 51-letni ženski, ki je imela spominske motnje, motnje govora, poimenovanja in razumevanja, torej upad prej obstoječih intelektualnih in spominskih sposobnosti. V bolničinih možganih je po smrti opazil značilne spremembe (senilne lehe in nevrofibrilarne pentlje), za katere je domneval, da so bile vzrok upadu njenih umskih sposobnosti. Dolgoletno raziskovanje Alzheimerjeve bolezni pa kaže tudi na to, da na bolezenski proces vplivajo tudi pridruženi mehanizmi, ki ustrezajo procesu vnetja, dogajajo se spremembe v delovanju sinaps in motnje v presnovi možganskih celic. Vse našteto kaže na zelo kompleksno naravo Alzheimerjeve bolezni, ki je očitno večfaktorsko pogojena in odvisna tudi od t.i. dejavnikov tveganja. Strokovni članek, objavljen v pomembni mednarodni reviji Lancet iz leta 2020, opisuje 12 spremenljivih dejavnikov tveganja za razvoj demence: nizko izobrazbo, hipertenzijo, težave s sluhom, kajenje, debelost, depresijo, fizično neaktivnost, sladkorno bolezen, pomanjkanje socialnih stikov, prekomerno uživanje alkohola, travmatsko poškodbo možganov in onesnaženost zraka. Skupno ti dejavniki tveganja predstavljajo 40 % demenc po celem svetu, katere bi teoretično lahko preprečili ali upočasnili. Raziskave potekajo intenzivno in na veliko različnih nivojih, še vedno pa je žal za področje demence v svetu na splošno namenjenih zelo malo finančnih sredstev, kar je verjetno tudi razlog za počasen napredek.
Delujete povezano tudi z drugimi institucijami ali prihaja do novih odkritij bolj lokalno in se nato informacije razširijo preko člankov in konferenc?
Napredek v raizskovanju tako kompleksnega stanja, kot je Alzheimerjeva bolezen, je lahko le posledica sodelovanja več usmerjenih raziskovalnih skupin, njihovega povezovanja in tako imenovanega prenosa znanja in spoznanj iz predkliničnih raziskav, kjer proučujejo spremembe na nivoju molekularnih, genetskih in celičnih procesov, na nivo kliničnega raziskovanja. Tovrstne raziskave so sedaj tudi posebej zaželene. Vse bolj gre za spodbujanje t.i. personaliziranega in natančnega pristopa pri vključevanju v raziskovanje. Eden takih raziskovalnih projektov je tudi aktualni evropski JPND projekt z naslovom Natančne medicinske intervencije pri Alzheimerjevi bolezni (PMI-AD), pri katerem na Nevrološki kliniki sodelujemo kot konzorcijski partnerji in v kratkem načrtujemo začetek klinične raziskave v Sloveniji.
Kakšno je stanje v Sloveniji? Ministrstvo za zdravje je v jeseni na novo imenovalo delovno skupino za pripravo strategije za obravnavo demence, v kateri sedaj spet sodelujete strokovnjaki z različnih področij. Kakšen je vaš pogled na bolj ustrezno obravnavo pacientov z alzheimerjevo boleznijo?
Kvalitetna obravnava oseb z demenco se začne z vzpostavljeno dobro ozaveščenostjo celotne družbe o značilnostih demence, kar vodi v minimaliziranje sedaj obstoječe stigme in pravočasno iskanje zdravstvene pomoči. Le usmerjena in kvalitetna zdravstvena obravnava oseb z demenco ali tistih z bolj blagimi težavami z višjimi miselnimi funkcijami lahko vodi do natančne diagnoze ter uvedbe ustrezne terapije. Nadalje je tekom celotnega poteka bolezni – lahko tudi v trajanju več kot 10 let – potrebna usklajena postdiagnostična obravnava bolnikov z demenco in tudi nuja po izdatni podpori in pomoči svojcem, ki skrbijo za osebo z demenco. Tudi obravnava v pozni fazi bolezni, ko mnogi bolniki potrebujejo namestitev v institucionalno varstvo, mora biti strokovna in kakovostna.
Vse našeto zahteva sodelovanje številnih strokovnjakov različnih področij (družinska medicina, nevrologija, psihiatrija, druga področja medicine, socialna služba, rehabilitacija), aktivno vključevanje storitev dosegljivih v lokalnih skupnostih in pomoč in podporo s strani nevladnih organizacij, kot je v Sloveniji društvo Spominčica.
Kvalitetna, ustrezna in dolgoročno tudi finančno vzdržna obravnava bolnikov z demenco je torej lahko le multidisciplinarno usklajena in sprotno prilagojena glede na aktualne možnosti. Vzpostavitev takšnega sistema je eden od pomembnih ciljev strategije za obravnavo demence v naslednjem obdobju.
Podjetje Biogen, ki izdeluje v ZDA potrjeno zdravilo Aduhelm (učinkovina aducanumab) za Alzheimerjevo bolezen, je 17. decembra javilo, da se je Evropska agencija za zdravila, EMA, odločila, da ne bo priporočila zdravila za nadaljni postopek. Zdravilo Aduhelm že od začetka spremljajo različne protislovne ugotovitve, kakšen je vaš pogled na situacijo z zdravilom v Evropi in kakšni so nadaljni postopki pri potrjevanju zdravila? Kaj pomeni zavrnitev za bolnike z Alzheimerjevo boleznijo?
Zdravilo, ki so ga odobrili v ZDA, deluje proti amiloidni beljakovini in dokazano zmanjša njeno količino v možganih. To pomeni, da zdravilo vpliva na sam bolezenski proces. Ker vpliv tega zdravila na bolezenske znake ni zelo očiten, je FDA novo zdravilo odobrila pod posebnim pogojem. Pospešena pot odobritve, kot je bila izbrana v tem primeru, je namenjena zdravilom za resne bolezni, za katere se pričakuje, da bodo imele pomembno korist od razpoložljive terapije, tudi če obstaja negotovost glede končne klinične koristi zdravila. Tak način odobritve je bil mogoč, saj je učinkovanje na bolezensko beljakovino amiloid nedvomno dokazano.
Tovrstna, drugačna odobritev zdravila v ZDA, je odprla precej vprašanj v strokovnih krogih in intenzivne razprave in kresanje stališč, ki pa se je v preteklih mesecih le še nadaljevalo, zato je aktualna odločitev Evropske agencije za zdravila (EMA) nekako pričakovana. Tudi v Evropskem konzorciju za Alzheimerjevo bolezen (EADC), kjer sem članica upravnega odbora, smo sprejeli stališče, da dilema obstaja in da je zato potrebno novo zdravilo uvesti previdno ter natančno spremljati bolnike, ki bodo zdravljeni z njim. Menim, da je v naslednjem obdobju treba pridobiti še nekaj dodatnih informacij in spoznanj o vplivih aducanumaba. Ena od zavez podjetja Biogen je bila, da bodo omogočili podaljšano spremljanje in študijo učinkov adacanumaba tudi po odobritvi in o tem tudi poročali v naslednjih letih. Hkrati pa vemo, da obstaja veliko možnosti, da bodo druge klinične raziskave, ki sedaj potekajo na področju demence že zadnjih 18 let, prinesle še druga nova zdravila, Sedanje dileme in dvomi pa bodo gotovo prispevali k uvedbi dodatnih pristopov v kliničnem raziskovanju, ki bodo v prihodnje koristni pri interpretaciji uspešnosti kliničnih raziskav.
Odkritje učinkovine, ki dejansko vpliva na bolezenski proces Alzheimerjeve bolezni, pa nedvomno prinaša novo upanje za bolnike, ki se jim bolezen kaže s propadanjem možganov in zato z motnjami spomina, mišljenja, orientacije, prepoznavanja, razumevanja, računskih in učnih sposobnosti ter govorjenja, izražanja in presoje. Ob tem novem zdravilu se je porodilo tudi pozitivno upanje za nas zdravnike, ki bomo v procesu zdravljenja lahko bolj učinkoviti. Hkrati pa bo nujno reorganiziranje sedanje obravnave bolnikov z demenco, še bolj pomembna bo natančna in zgodnja diagnostična obravnava z določitvijo t.i. biomarkerjev za Alzheimerjevo bolezen, kar že sedaj rutinsko izvajamo na Nevrološki kliniki v Ljubljani. Čas, ko bomo dejansko imeli na voljo takšno učinkovino, se nam je zaenkrat spet nekoliko oddaljil, a ostajam optimistična.