Pred desetletjem je le malo bolnikov s cistično fibrozo (CF) živelo dlje kot do najstniških let. Zaradi prelomnega razvoja možnosti zdravljenja cistična fibroza za večino bolnikov, ki ima dostop do sodobnih zdravil, ni več tako katastrofalna bolezen, kot je bila nekoč. Vendar za 15 odstotkov ljudi s CF celična okvara, ki povzroča njihovo bolezen, ostaja neozdravljiva. Tem bolnikom so na voljo zdravila za zdravljenje nekaterih simptomov CF, a bolezen še naprej uničuje njihove organe in tako povzroči prezgodnjo smrt.
Cilj raziskovalnega projekta HIT-CF, ki ga financira EU, je to spremeniti in izboljšati kakovost življenja in napovedi poteka bolezni za ljudi z izjemno redkimi vrstami CF. V Evropi je približno 5250 ljudi, ki spadajo v to kategorijo.
Projekt, ki se je začel januarja 2018, združuje raziskovalce, zdravnike, farmacevtska podjetja in predstavnike bolnikov, njegov cilj pa je razviti zdravila in kombinacije zdravil, ki bodo zelo natančno prilagojena bolniku ne glede na redkost njegove oblike bolezni. Takšno prilagojeno zdravilo je mogoče oblikovati zaradi novega pristopa k testiranju zdravil, ki vključuje ustvarjanje mini organov v laboratoriju z uporabo bolnikovih lastnih matičnih celic. Ti »organoidi« so genske replike organov v bolnikovem telesu in se lahko uporabijo za testiranje, kako odzivne so človekove celice na določene farmacevtske spojine.
»Terapevtske poskuse učinkovito prenašamo z bolnikov v laboratorij,« pojasnjuje Kors van der Ent, profesor pediatrične pulmologije na Univerzitetnem medicinskem centru v Utrechtu na Nizozemskem in koordinator multidisciplinarnega projekta HIT-CF.
Znanstveniki, ki sodelujejo pri projektu, so do zdaj vzgojili organoide 500 evropskih bolnikov z izjemno redkimi oblikami CF. Izjemno redka oblika bolezni lahko pomeni, da ima le ena oseba ali morda dve enako obliko bolezni.
Profesor van der Ent opisuje delo svoje ekipe z organoidi: »Farmacevtska podjetja smo prosili, da nam posredujejo zdravila iz svojih razvojnih programov, tako da lahko te spojine testiramo na organoidih. Ta zdravila so usmerjena proti osnovni beljakovinski napaki, ki je povezana s cistično fibrozo.«
»Posebnost tega dela je, da lahko ustvarimo zelo prilagojeno zdravljenje za bolnike z redkimi mutacijami. Edinstveno je tudi, da lahko kombiniramo spojine iz različnih podjetij in preverimo, ali se bolnik odziva na določeno kombinacijo zdravil.«
Aprila bodo na kliniki spojine, ki so se izkazale za učinkovite na organoidih, v projektu začeli testirati na resničnih bolnikih. »Pričakujemo, da se bodo ti bolniki dobro odzvali,« pravi profesor van der Ent, »in upamo, da bodo v petih letih ti bolniki imeli nova zdravila.«
Usmeritev na gen za cistično fibrozo
Eden od 35 ljudi ima okvarjen gen, ki povzroča CF, vendar se tega običajno ne zaveda. Dve osebi, ki nosita okvarjeni gen, imata 25 % možnosti, da se jima rodi otrok z boleznijo. Brez sodobnega zdravljenja večina ljudi, rojenih s CF, ne živi dlje kot do tridesetega leta starosti.
Do nedavnega so CF zdravili le z antibiotiki proti okužbam, steroidi za zmanjšanje vnetja, fizioterapijo za čiščenje dihalnih poti, telesno vadbo, prehrano in presaditvijo (pljuč, jeter in včasih drugih organov). Čeprav je bolezen še vedno neozdravljiva, je od leta 2012 nova skupina zdravil, imenovana modulatorji, številnim spremenila zdravljenje.
Modulatorji CFTR so usmerjeni na specifične napake v beljakovini CFTR in tako ponovno vzpostavijo zdravo delovanje beljakovine, da lahko klorid (ki je v soli) teče čez celično površino. Do danes so na trgu že štirje takšni modulatorji, ta zdravila pa spreminjajo kakovost življenja bolnikov in znatno podaljšujejo njihovo življenjsko dobo.
»Zaradi teh zdravil se pri nekaterih bolnikih delovanje pljuč izboljša za 30–40%, pričakovana življenjska doba pa se lahko podaljša s 30–40 let na 60–80 let,« pojasnjuje profesor van der Ent. »Z drugimi besedami, pričakovana življenjska doba je lahko normalna.«
Pomembna slabost modulatorjev CFTR je njihova cena: zdravljenje stane do 200.000 EUR na bolnika na leto. Zato lahko do zdravil dostopajo le bolniki v državah z dobro financirano zdravstveno službo. Številni bolniki v vzhodni Evropi in drugih manj razvitih delih sveta pa nimajo te možnosti.
Druga pomanjkljivost – ki jo želi HIT-CF odpraviti – je, da se modulatorji CFTR klinično preizkušajo le pri bolnikih z dobro opisanimi, pogostimi mutacijami CF. Obstaja do 2000 genskih mutacij, ki povzročajo CF, vendar je le 120 od njih odgovornih za 80–85 odstotkov pojavov bolezni. Prav bolniki s temi pogostimi oblikami bolezni imajo koristi od modulatorjev CFTR, ki so trenutno na trgu.
Zakaj so torej bolniki z redkimi mutacijami zapostavljeni? Visoki stroški kliničnih preskušanj pomenijo, da za farmacevtska podjetja preprosto ni komercialno smiselno, da bi svoja prizadevanja usmerjala v to podskupino bolnikov s CF.
Korak v tehnologiji organoidov
Znanstveniki, vključeni v projekt HIT-CF, vzamejo vzorce tkiva iz danke bolnikov z redkimi oblikami CF, izolirajo matične celice in iz njih vzgojijo mini črevesje.
Uporaba organoidov za presejanje potencialnih zdravil ima dve glavni prednosti: za bolnika ni varnostnih zadržkov, postopek presejanja pa je zelo učinkovit (v organoide je mogoče hitro vnesti poljubno število spojin iz knjižnice potencialnih kandidatov za zdravila). Tako so mogoči veliki prihranki pri stroških. Za udeležence projekta HIT-CF je to odlična novica.
»Ta raziskava daje ljudem, ki so bili izključeni iz kliničnih študij, priložnost, da se vključijo v študijo in najdejo zdravila, ki bodo delovala na vzroke njihove bolezni,« razlaga dr. Elise Lammertyn, vodja raziskav pri Evropski federaciji nacionalnih organizacij bolnikov s CF Cystic Fibrosis Europe, ki je partner v projektu HIT-CF.
»V Evropi poteka kar nekaj (običajnih) kliničnih testiranj za cistično fibrozo, vendar so večinoma namenjena le osebam z najpogostejšimi mutacijami bolezni, 10–15 odstotkov oseb z zelo redkimi mutacijami pa je prepuščenih samim sebi. Ta nova raziskava prinaša najbolj inovativno personalizirano medicino.«
Splošni dostop do zdravljenja
Prof. van der Ent bo v sodelovanju z drugimi znanstveniki, ki se ukvarjajo z raziskavami CF, ustanovil podjetje Fair Therapeutics. To podjetje bo z uporabo tehnologije organoidov po dostopnih cenah na trg poslalo zdravila za bolnike s CF s pogostimi in redkimi mutacijami.
»Po svoje bomo tekmeci velikim farmacevtskim podjetjem, vendar si bomo v resnici vsi prizadevali za isti cilj – doseči vse bolnike s CF,« pravi profesor van der Ent.
Vendar morajo znanstveniki projekta najprej pridobiti dovoljenje Evropske agencije za zdravila (EMA) za odobritev testiranja organoidov, da se bodo lahko uporabljali tudi zunaj trenutne raziskave. »Zelo koristno bo v laboratoriju imeti test, ki se lahko uporablja v povezavi z manj dolgotrajnimi kliničnimi preskušanji za dokazovanje učinkovitosti zdravil na majhnih skupinah ljudi,« je prepričan profesor van der Ent. »To bo zelo pospešilo pripravo novih zdravil za vse vrste bolezni, ne le za CF. Lahko bi ga uporabili celo kot napovedno orodje za zdravljenje raka: naredili bi biopsijo tumorja, organoidu dodali kemoterapijo in druga zdravila ter nato na tumorju uporabili najobčutljivejšo metodo zdravljenja.«
Članek z naslovom Currently there’s no cure for rare types of cystic fibrosis, but researchers are making significant advances je bil izvorno objavljen v reviji Horizon, The EU Research & Innovation Magazine, dne 2. februarja 2022. Poobjavljamo ga pod Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) licence.