Scenarij za odmeven film Stevena Spielberga, ki popisuje zgodbo o prijateljstvu med dečkom Mikom in dolgovratim vesoljčkom, ji je leta 1983 prinesla nominacijo za oskarja. Kipec se ji je sicer izmuznil, film, ob katerem so se v osemdesetih letih solze oči orosile gledalcem vseh generacij, pa je slavil v kategorijah za najboljši zvok, najboljše vizualne učinke, montažo zvoka in filmsko glasbo.

Melissa Mathison je Spielbergom sodelovala tudi v zadnjih letih, nazadnje sta skupaj pripravljala filmsko priredbo kratke zgodbe Roalda Dahla Veliki dobrodušni velikan (The BFG - The Big Friendly Giant), ki je trenutno v postprodukciji. "Melissino srce je odsevalo radodarnost in ljubezen, žarelo je tako kot srce, ki ga je dala E. T.-ju," je o nekdanji sodelavki dejal režiser.

Med drugim je podpisala še scenarija za filma Črni žrebec (1979), ki ga je režiral Carroll Ballard, in The Escape Artist (1982) v režiji Caleba Deschanela.

Melissa Mathison, ki je bila med letoma 1983 in 2004 poročena z igralcem Harrisonom Fordom, se je po besedah brata Dirka Mathisona z rakom bojevala več mesecev.