Kot John Weldon Cale se je leta 1938 rodil v omenjeni ameriški zvezni državi, odraščal je v Tulsi, v zgodnjih 60. pa se je skupaj z nekaj drugimi mladimi glasbeniki iz teh krajev odselil v LA, kjer je najprej delal kot studijski inženir.

Ker kot izvajalec ni dosegel večjih uspehov, se je vrnil domov in razmišljal, da bi glasbeno kariero obesil na klin, nato pa je Eric Clapton leta 1970 posnel njegovo avtorsko pesem After Midnight in "plošča se je obrnila".

Svoj prvi album v značilnem sproščenem slogu z naslovom Naturally je izdal leta 1972, njegov največji uspeh je bil singel Crazy Mama, ki je dosegel viden uspeh na ameriških lestvicah.

S Claptonom je sodeloval še večkrat v svoji karieri, bil je tudi avtor pesmi Cocaine.