62-letni Argentinec je z andaluzijskim velikanom, kjer je že deloval, podpisal pogodbo do 30. junija 2024. Vodenje Seville je prvič prevzel julija 2016, ko je zamenjal Unaija Emeryja. V tisti sezoni je klub popeljal do četrtega mesta na španskem prvenstvu ter osmine finala Lige prvakov, kjer je moral šestkratni prvak Evropske lige priznati premoč Leicestru.

V klubu je takrat deloval le eno sezono, saj je nato postal selektor argentinske reprezentance. Sampaoli je nazadnje vodil Marseille, ki ga je zapustil julija. Lopeteguija je klub odpustil po porazu z 1:4 proti Borussiji Dortmund, to je bil za Sevillo ob enem remiju drugi poraz, ekipi pa ne gre niti v La ligi, kjer je od 21 možnih točk osvojila le pet.