Frattini je dvakrat opravljal funkcijo zunanjega ministra, in sicer med letoma 2002 in 2004 ter med letoma 2008 in 2011 – obakrat v vladi takratnega predsednika italijanske vlade Silvia Berlusconija.

Med letoma 2004 in 2008 je bil evropski komisar za pravosodje, svobodo in varnost, nekaj časa je tudi svetoval srbski vladi glede približevanja članstvu v EU-ju. Od januarja 2022 je opravljal funkcijo predsednika italijanskega državnega sveta.