Zaslovel je v 50. letih prejšnjega stoletja v filmskem epu Elie Kazana A Face in the Crowd, pozneje pa se je usmeril v televizijske vloge: med letoma 1960 in 1968 je v vlogi šerifa Andyja Taylorja nastopal v komični nanizanki The Andy Griffith Show, nato pa v pravni drami Matlock (1986-95), priljubljeni tudi med slovenskimi gledalci.

Novico o Griffithovi smrti je prva sporočila TV-postaja WITN, igralec naj bi umrl na svojem domu na otoku Roanoke v Severni Karolini.

Griffith, ki mu je ameriški predsednik George W. Bush leta 2005 podelil medaljo svobode, je bil tudi pevec in glasbenik, njegova največja uspešnica je bil album I Love to Tell the Story: 25 Timeless Hymns (1996), ki je dosegel platinasto naklado in za katerega je prejel grammyja.

Dolga leta se je boril z zdravstvenimi težavami, leta 1983 so mu postavili diagnozo Guillain-Barréjevega sindroma, okvare, ki prizedane živčni sistem. Zaradi bolezni je trpel hude bolečine v obeh stopalih in bil nekaj časa celo paraliziran. Maja 2000 so mu po srčnem napadu naredili četverni srčni obvod.

Griffitha sta preživeli žena Cindi in hči Dixie iz prvega zakona, njegov posvojenec Andrew Jr. (prav tako iz prvega zakona), znan kot Sam, pa je po dolgoletnem boju z alkoholizmom umrl leta 1996.