"Čeprav veliko vemo o možganih, je to še vedno premalo. Nimamo ustrezne tehnologije. Zato tudi nimamo potrjenih teorij, temveč zgolj hipoteze o tem, zakaj in kako duševne motnje nastanejo ter kako se razvijejo. Teh hipotez je veliko, ena izmed njih je tudi serotoninska, in se med seboj ne izključujejo," pojasnjuje psihiatrinja Mojca Zvezdana Dernovšek. "Če bomo v prihodnosti neko duševno motnjo lahko dokazali z ustrezno preiskavo, bo to lažje ne samo za ljudi, ki se z njo spoprijemajo, temveč tudi za nas, ki jo zdravimo. Pogosto smo namreč deležni očitkov, da smo si duševne motnje izmislili in da zdravimo nekaj, česar ni. Žal ni tako preprosto."
O depresiji kot veliki uganki je pisal tudi ameriški pisatelj William Styron v svoji knjigi Vidna tema: "Znanost njene skrivnosti odstira le stežka, veliko počasneje kot pri drugih resnih boleznih, ki nas tarejo .... Kot mi je iskreno zaupal zdravnik te stroke s posrečeno primerjavo: 'Če primerjate naše znanje s Kolumbovim odkritjem Amerike, ostaja Amerika še neodkrita; še vedno smo nekje pri tistem majhnem otočju na Bahamih.'"
Po splošno sprejeti razlagi se depresija razvije zaradi sovplivanja bioloških, psiholoških in okoljskih dejavnikov.
"Depresije ne podedujemo, temveč podedujemo ali zgodaj v otroštvu pridobimo nagnjenost za njen razvoj. Razvila se bo, če bodo na posameznika delovali še dejavniki iz okolja. Pri depresivnih in tudi anksioznih motnjah je torej en del genetski oziroma zgodaj v življenju pridobljen, drugi pa okoljski. Vendar pa je v depresijo mogoče spraviti vsakega človeka, le dovolj pritiskov je potrebnih," trdi psihiatrinja Mojca Zvezdana Dernovšek.
Na vzajemno delovanje notranjih in zunanjih dejavnikov pri razvoju depresije opozarja tudi psihiatrinja Vesna Švab: "Razumeti človeka zgolj kot neravnovesje nevrotransmiterjev v možganih je nesramno in ponižujoče do njega. Po drugi strani pa je reči, da so duševne bolezni zgolj družbeni konstrukt oziroma posledica družbenih nesoglasij, kar so zagovarjale antipsihiatrične teorije že v 60. letih prejšnjega stoletja, podcenjujoče ne samo do stroke, temveč tudi do vseh, ki trpijo in ki vedo, kako hudo je živeti z duševno težavo."
A čeprav se depresija lahko pojavlja pri več članih družine ali v več generacijah, znanost morebitnih genov za razvoj duševnih motenj, tudi depresije, (še) ni odkrila. "Iskanje gena, ki bi ga bilo mogoče popraviti, se je izkazalo za iluzijo, saj gre za sklop genetskih dejavnikov, na katere močno vpliva okolje. Če sta oba starša depresivna, potem je možnost, da dobimo depresijo, kar okoli 40-odstotna. Če pa je depresiven le eden izmed staršev, je ta možnost skoraj enaka kot pri drugih ljudeh," pojasnjuje Vesna Švab.
V priročniku Depresija in bipolarna motnja razpoloženja so notranji biološki in psihološki dejavniki opisani kot nevidno in neznano breme, ki ga človek nosi s seboj in je navzoče veliko prej, preden se depresija razvije. Med te dejavnike spadajo poleg že omenjene prirojene nagnjenosti tudi kronične bolezni, spol, starost in tvegane osebnostne značilnosti. Depresija je namreč pogosto povezana z nekaterimi prekomerno izraženimi lastnostmi, kot so občutek manjvrednosti, zahtevnost do sebe, storilnostna naravnanost, samokritičnost, občutljivost, zaskrbljenost, ustrežljivost do drugih, občutek krivde.
Psihiatrinja Vesna Švab pravi, da so znanstveniki odkrili dva osebnostna elementa, ki bi bila lahko povezana z večjo depresivnostjo: prvič, nevroticizem, ko kompliciramo v življenju, ko smo čustveno nestabilni, in, drugič, introvertiranost, ko se zapiramo pred drugimi in skušamo svoje težave rešiti sami.
Med zunanje dejavnike, ki lahko sprožijo depresijo, spadajo stresni dogodki, kot so selitev, zaposlitev, upokojitev, poroka, rojstvo otroka, ločitev, smrt, izguba bližnjega in drugi travmatični dogodki. Stres je sicer normalno odzivanje na spremenjene okoliščine, tudi prijetne, pogosto pa je sprožilni dejavnik za vrsto duševnih in telesnih težav.
Kot sprožilec depresije lahko delujejo tudi posameznikov družbeno-ekonomski položaj in širše družbene razmere – njegove finančne težave, izguba službe, dolgotrajna brezposelnost, prezadolženost, pritiski na delovnem mestu, neenakost, diskriminacija, vojne, epidemije ...
Belgijski klinični psiholog in psihoanalitik Paul Verhaeghe celo pravi, da večina duševnih motenj ni bolezen, ampak biopsihološka manifestacija širših družbenih težav na ravni posameznika. Meni, da "v cvetočem delu sveta, kakršna je Zahodna Evropa, zdravje populacije ni več odvisno od kakovosti zdravstvene nege, ampak od narave družbenih in ekonomskih odnosov". Hkrati dodaja, da ukvarjanje zgolj s simptomi vodi v izolirano psihologijo, ki ločuje tisto, kar se nahaja v človekovi glavi, od družbenega konteksta. Ključni terapevtski cilj tako postane spremeniti način posameznikovega razmišljanja in vedenja, namesto usmeriti ga k virom pomoči za izboljšanje njegovega položaja na področjih, ki so glavni povzročitelji duševnih težav: brezposelnost, zadolženost, diskriminacija, kriminal itn.
Psihiater in psihoterapevt Miran Možina ob tem opozarja na neoliberalistično premiso, da si za svoje življenje odgovoren predvsem sam. "Vsi naj bi imeli enake možnosti in priložnosti – izkoristi jih, vse je odvisno od tebe. Če boš vztrajen, učljiv, če boš dovolj vlagal v svoje zdravje, v razvijanje znanj in veščin, boš uspel. A raziskave kažejo, da se družbena neenakost, ki je gojišče vseh vrst telesnih, duševnih in socialnih patologij, povečuje. Možnosti za uspeh je vse manj. Ampak, namesto da bi širjenje anksioznih in depresivnih motenj razumeli kot signal družbene patologije, nas neoliberalistična ideologija na čelu z medicino prepričuje, da gre za problem posameznika oziroma za problem strukture in kemije njegovih možganov. Kriv naj bi torej bil vsak sam, njegov serotonin ..."
Da na depresijo torej ne moremo gledati zgolj kot na napako v delovanju možganov, se strinja tudi psihiatrinja Vesna Švab. "Povezava med depresijo in slabim družbenoekonomskim položajem je tako trdno dokazana, da Svetovna zdravstvena organizacija opozarja, da je socialno-ekonomsko stanje posameznika ena poglavitnih determinant njegovega duševnega zdravja. Vendar pa revščina, neenakost in izključenost niso edini dejavniki, ki vodijo v duševno stisko. Sovpadati morajo z dedno zasnovo, osebno občutljivostjo oziroma s psihično opremljenostjo, s katero stopamo v življenje." Pri depresiji gre torej, kot pojasnjuje, za dinamično neravnovesje, ki nastane zaradi sovplivanja bioloških, psiholoških in zunanjih obremenitev.
Pomen vpliva družbenih dejavnikov na razvoj depresije dokazujejo tudi podatki o povezanosti epidemije covida-19 in porasta duševnih motenj. Število primerov depresije in tesnobe se je po vsem svetu v prvem letu pandemije covida-19 povečalo za več kot četrtino. Zlasti so bili prizadeti ženske in mladi odrasli, kaže študija, objavljena leta 2021 v zdravstveni reviji Lancet. Države, ki jih je covid-19 prizadel najbolj, so imele tudi največji porast depresivnih in anksioznih motenj. Obstaja namreč močna povezava med številom primerov covida-19, omejitvami gibanja in povišanimi stopnjami depresije in tesnobe. Med mladimi v starosti od 20 do 24 let se je število primerov duševnih motenj povečalo predvsem zato, ker so izgubili priložnosti za učenje, druženje in zaposlovanje. Za Slovenijo študija ocenjuje, da je število primerov depresije v tem času poraslo za 23 odstotkov in tesnobe za 26 odstotkov.