S pesmimi, kot so Bridge Over Troubled Water, Mrs. Robinson in The Sound of Silence, je zaznamoval generacije poslušalcev, bil je tudi prvi ameriški glasbenik, ki je nastopil v Južni Afriki po padcu apartheida. Nedavno je izdal novo ploščo.

Na pot slave in komercialnega uspeha je Simon stopil z duom, ki ga je leta 1964 ustanovil s kolegom Artom Garfunklom, zlasti z albumoma Sounds of Silence in Bridge over Troubled Water.

Že tedaj je pokazal zanimanje za avtohtone, "eksotične" zvoke, ki jih je izrazil v skladbah, kot je Scarborough Fair ali El Condor Pasa, ki jo je prevedel iz španščine. Zaradi tega ga prištevajo med začetnike t. i. world music, kot je etnomuzikolog Robert E. Brown označil žanr, ki se navdihuje pri različnih glasbenih tradicijah sveta.

Neizbrisen pečat v ameriški glasbi 20. stoletja je pustil tudi kot samostojni umetnik po letu 1970, ko se je duo razšel. Njegovi samostojni albumi so sicer pogosto vsebovali skladbe, ki jih je posnel že z Garfunklom.

Daleč največji uspeh je dosegla plošča Graceland iz leta 1986, na kateri je združil pop, rock in a cappella glasbo ter zydec in južnoafriški slog mbaqanga. Pesmi je napisal po terenskih snemanjih v Johannesburgu, kjer je sodeloval tako z afriškimi kot ameriškimi glasbeniki.

V Južni Afriki je tudi koncertiral. Na povabilo Nelsona Mandele je kljub tedaj napetemu političnemu ozračju kot prvi Američan po padcu apartheida odigral več nastopov, piše na njegovi spletni strani.

Zavezal se je tudi filantropiji. Med drugim je soustanovil neprofitno organizacijo The Children's Health Fund in zbiral denar v podporo raziskavam o aidsu, za varstvo narave in za zaprte otroke v Južni Afriki.

Od številnih nominacij za grammyje je dobil 12 kipcev, od teh so bile plošče Bridge Over Troubled Water, Still Crazy After All These Years in Graceland nagrajene kot najboljši album leta. Leta 2003 je prejel tudi grammyja za življenjske dosežke, in sicer za prispevek v duu Simon and Garfunkel. Revija Time pa ga je leta 2006 uvrstila med "100 ljudi, ki so oblikovali svet".

Letos je izdal novo ploščo z 11 skladbami Stranger to Stranger, ki jo je Boston Globe označil za njegovo "najbolj bogato in privlačno zbirko po Gracelandu".