Vinska mušica (Drosophila melanogaster) je v zadnjem stoletju odigrala izjemno pomembno vlogo pri razvoju genetike, nevrobiologije, celo pri personalizirani terapiji raka. "Zdijo se mi izjemno zanimive in čudovite majhne živali, s čudovitimi vedenjskimi vzorci. So neverjetno uporabne in nam omogočajo, da delamo znanost na zelo preproste načine," pravi Thomas Kaufman, zaslužni profesor, ki med drugim strokovno bedi nad velikansko zbirko sevov gensko modificiranih mušic na ameriški Univerzi Bloomington v Indiani, je pa tudi ustanovitelj spletne zbirke znanj o vinski mušici FlyBase. "Svojim študentom vedno rad povem, da je za preučevanje vinske mušice dandanes na voljo toliko razpoložljivih orodij, da lahko z njimi izvedete skorajda kateri koli poskus, ki si ga lahko zamislite."

"Vinska mušica je majhna žuželka, sorodnica muh, sodi med dvokrilce, ima samo prvi par kril, drugi je zakrnel. Velika je samo nekaj milimetrov, je rjavkaste barve in s tremi pari nog," njene osnovne značilnosti strne Rok Kostanjšek, ki vodi Katedro za zoologijo na ljubljanski Biotehniški fakulteti. Kot dodaja, lahko vonja tudi z drugimi deli telesa, recimo nogami, njeni možgani niso prav veliki, centralni živčni sistem je pretežno namenjen procesiranju podatkov, ki jih pošiljajo čutila. Čeprav je žival velika le pičla dva ali tri milimetre, so lahko njeni spermiji dolgi tudi celih šest centimetrov, torej dvajsetkrat daljši. "Življenjski cikel je zelo kratek, hiter, generacijo dobimo v štirinajstih dneh." Zaradi svojih značilnosti velja po njegovem mnenju za verjetno enega najbolj raziskanih organizmov na svetu.

Z mušico si delimo več kot petdeset odstotkov genskega zapisa

In prav ta drobcena, krilata bitja z eksoskeletom, po videzu tako drugačnim od nas, so prinesla toliko znanj o tem, kako deluje človeško telo. Ko jih gledate, kako neslišno in lahno pristanejo v vaši bližini, bi lahko stavili, da nimajo z vami prav nič skupnega. Kako bi se zmotili! Bi na primer verjeli, da si z mušico delimo levji delež genetskega materiala? "Ja, čeprav smo si evolucijsko zelo daleč, si delimo več kot petdeset odstotkov kodirajočega genoma," pojasnjuje Gregor Belušič, raziskovalec na Katedri za fiziologijo na ljubljanski Biotehniški fakulteti. Iz mušice je pred petindvajsetimi leti, nagrajen s Prešernovo nagrado, tudi diplomiral. "Genski zapis za polovico proteinov je zelo podoben, zato je relevantna za raziskave, ki se nanašajo na človekovo fiziologijo in medicino."

Geni, recimo, ki vinski mušici povedo, kje naj požene svoje noge, so precej podobni tistim, ki našim telesom ukažejo, kje naj vzklijejo okončine. Ali pa geni, ki tvorijo vzorec drobnih dlačic na krilih mušice, pri naših telesih usmerjajo drobne dlačice v naših ušesih. Delimo si tudi gene, ki pri mušici uravnavajo cirkadiani ritem, pri nas pa povzročajo tako imenovani jet lag, težave s prilagoditvijo na časovni zamik na potovanjih. In tako naprej in naprej. Raziskave vinske mušice so stare že več kot sto let.

Mušica se podpisuje pod šest Nobelovih nagrad

Začetnik raziskav na vinski mušici je bil Američan Thomas Hunt Morgan, nenasiten raziskovalec narave in energičen, drzen promotor novosti, ki se je začel z mušico ukvarjati v prvih letih 20. stoletja. Leta ga je preganjalo vprašanje o tem, kako poteka dedovanje, kako se lastnosti prenašajo iz roda v rod. Vsa tedanja znanja ga niso zadovoljila. Iskal je nekaj več in hkrati preučeval več različnih živali – od morskih ježkov, žab … do mušic. Enega izmed prvih sevov naj bi prinesel kar iz majhne prodajalne sadja v Woods Holeu v Massachusettsu. Skupaj s študenti ga je prešinilo, da bi utegnila biti to dobra testna žival. Ima kratek življenjski cikel in še hitro se razmnožuje.

"Hkrati pa je bilo dobrodošlo, da imajo orjaške kromosome v žlezah slinavkah. Ti so več stotisočkrat večji kot pri človeku," dodaja Kostanjšek. "Videli so, da so v jedrih v celicah velike strukture. Do tedaj še niso vedeli, da poteka sistem dednosti na kromosomih. Prav Morgan je prvi domneval, da je dedni material v vseh celicah enak, in to je prineslo prvo izmed šestih Nobelovih, pod katere se podpisuje mušica."

Thomas Hunt Morgan je moral biti varčen in mušice so bile priročne tudi za to. V kleti Univerze Kolumbija si je uredil majhno sobo, kjer je začel s svojimi asistenti razmnoževati in pod mikroskopom opazovati na tisoče mušic. Iskali so razlike v njihovem videzu, kot so oblika kril, velikost telesa, število ščetin in barva oči. Upali so, da bodo našli kakršen koli namig o naravi in lokaciji dejavnikov, ki so določali te lastnosti. Dve leti so upirali oči v mikroskop, vzgajali nove in nove seve … Nič. Morgan je dveletno delo še januarja 1910 pospremil kot zapravljanje časa.

Dokler štiri mesece pozneje ni opazil nečesa nenavadnega. Med tisočerimi mušicami z rdečimi očmi, ki jih je vzgojil, je našel samca z belimi, nekakšnega belega mutanta. Potem ga je križal z rdečeoko samico. Na njegovo presenečenje so imeli vsi potomci rdeče oči. Nato je potomce križal še med seboj. Tokrat je dobil drugačen rezultat: tri četrtine potomcev je imelo rdeče oči, četrtina pa bele. In vse belooke mušice so bile samci. Morgan je spoznal, da je naletel na izjemno odkritje: lastnost, ki je bila povezana s spolom mušice in se je dedovala drugače kot druge lastnosti, ki jih je preučeval.

Domneval je, da je gen za barvo oči na kromosomu X, pri tem imajo ženske dve kopiji, moški pa samo eno. In to je pojasnilo, zakaj so lahko samice nosilke gena belih oči, ne da bi ga izrazile, medtem ko imajo samci lahko rdeče ali bele oči. Morgan je svoje ugotovitve objavil leta 1910 in to je bil prvi eksperimentalni dokaz za kromosomsko teorijo dedovanja: da so geni na kromosomih in da so odgovorni za prepoznavne dedne lastnosti. Zanj je leta 1933 prejel Nobelovo nagrado.

Odkritje je sprožilo revolucijo v genetiki. Morgan in njegovi kolegi so eno za drugo odkrivali na stotine mutacij in genov vinske mušice ter s tem neverjetno raznolikost in kompleksnost življenja na molekularni ravni. V nadaljnjih desetletjih je sledilo še pet Nobelovih nagrad. "Nagrade so se nanašale na mehanizme biogeneze, diferenciacijo telesnih regij, pa do odkritja, da rentgenski žarki povzročajo mutacije," pojasnjuje Rok Kostanjšek.

Mušica kot modelni organizem, poseben status ima tudi v pošti

Vinska mušica je odtlej postala eden najbolj raziskanih mehanizmov na svetu, njen genom so razvozlali med prvimi, leta 2000 smo poznali celotnega. Po besedah Gregorja Belušiča spada "vinska ušica med tako imenovane modelne organizme. Obdelujemo jih lahko z natančnimi, analitičnimi pristopi, genskim inženiringom, poljubno spreminjamo gensko zasnovo, študiramo spremembe v celicah, lahko spremenimo njihov razvoj in študiramo bolezni." Raziskave po njegovih besedah potekajo na celotnem razponu, od molekul do vedenja. "Poznamo veliko avtomatiziranih raziskovalnih kompletov, celo setov za virtualno resničnost."

Mušica spada tudi v kategorijo gensko spremenjenih organizmov tipa 1, torej z nizko stopnjo tveganja. "Za raziskovalne namene se jo goji v primernih laboratorijskih pogojih in tudi odstrani. V naravnem okolju pa gensko spremenjeni sevi niso konkurenčni."

Pri tem je zanimivo, da obstajajo baze gensko spremenjenih sevov mušic, ki so prosto dostopne v raziskovalne namene in jih lahko raziskovalne ustanove po svetu prosto naročajo.

Tudi Konvencija Svetovne poštne zveze v pisemskih pošiljkah dovoljuje pošiljati muhe iz družine Drosophilidae za biomedicinske raziskave med uradno priznanimi ustanovami (podobno kot to velja, recimo, za čebele, pijavke, sviloprejke ter za zajedavce in uničevalce škodljivih žuželk, namenjene zatiranju teh žuželk, če so izmenjane med uradno priznanimi ustanovami).

Največja zbirka sevov mušic je na ameriški Univerzi Bloomington

Največjo bazo sevov gensko spremenjenih mušic imajo na Univerzi Bloomington v ameriški zvezni državi Indiana, kjer nad njo med drugim bedi Thomas Kaufman, ki se z vinskimi mušicami ukvarja že več kot petdeset let. V zbirki imajo že skoraj 80 000 sevov mušic, ki jih lahko brezplačno, poravnajo le stroške pošiljanja, za svoje raziskave naročijo raziskovalci z vsega sveta. Kot pravi, imajo za to zaposlenih približno petdeset ljudi, ob administrativnem osebju jih večina, približno štirideset, skrbi za seve.

A kako je v Indiani sploh nastala največja zbirka mušic na svetu? Vse skupaj se je začelo v skupini že omenjenega Thomasa Hunta Morgana ter nadaljevalo s Calvinom Bridgesom in Alfredom Sturtevantom, ki sta zbirko začela urejati ter jo v 20. in 30. letih prejšnjega stoletja z Univerze Kolumbija preselila na Caltech. "V 80. letih se je tedanji oskrbnik zbirke Ed Lewis nameraval upokojiti, na Caltechu je niso hoteli več obdržati, zato smo se odločili, da bi bilo dobro, da jo premaknemo k nam. Takrat je zbirka štela približno 1500 sevov in je do danes narasla na že omenjenih več kot 70 000."

Glavno raziskovalno področje so sicer tako imenovani geni HOX. "Moje raziskave so se nanašale na posebno skupino homeotičnih genov, ki nadzorujejo sprednje dele telesa zarodka in odraslih osebkov mušice. Vse dotlej namreč nihče ni vedel za obstoj genov, ki nadzorujejo segmentacijo delov v sprednji polovici živali, vse od oprsja, hrbta do zgornjega dela trebušne votline. Sami smo ta kompleks poimenovali antenapedija."

Uporabljajo jih tudi pri personalizirani terapiji raka

"Revolucija na področju celične genomske tehnologije je brez primere," je navdušen Kaufman. To se odraža tudi v sodobnih raziskavah mušic, dodaja. "Zdaj lahko odkrivamo nove tipe celic, za katere se nam prej še sanjalo ni, da obstajajo. In te celice seveda definirajo geni. Z novimi orodji lahko opazujemo izražanje vseh genov v tisočerih posameznih celicah. In nasprotno – popisujemo nove tipe celic glede na izražanje genov. To je res osupljivo." To nam po njegovih besedah omogoča, da mušico pravzaprav počlovečimo ter tako učinkoviteje preučujemo bolezni.

Mušice, ki jih hranijo v tovrstnih bazah mušic, kakršna je opisana na Univerzi Bloomington, so tudi modeli za preučevanje bolezni, od Alzheimerjeve, Parkinsonove, sladkorne bolezni, številnih prirojenih bolezni … Na mušicah študirajo patologijo, iščejo zdravila, preverjajo njihove učinke, pojasnjuje Gregor Belušič. "Zdaj je v vzponu uporaba mušic pri personalizirani terapiji raka. Pri tej na mušici izzovemo ekvivalent raka in z listo substanc skušamo tega raka ublažiti ali pozdraviti. Če najdemo učinkovito zdravilo, lahko s tem odložimo napredovanje ali celo izboljšamo stanje."

Tudi nevrobiologija se opira na mušico

Ob genetiki in terapiji so mušice ključne pri razvoju nevrobiologije. "Vinska mušica je že trideset let osrednji objekt v nevrobiologiji, ker imamo na voljo zelo močna orodja, da analiziramo delovanje osrednjega in perifernega živčevja." Določeni segmenti živčevja so tako že popolnoma razumljeni. "Popolnoma razumljen je, recimo, proces zaznave svetlobe v svetločutnih celicah, to lahko že numerično simuliramo, to je model brez enega prostega parametra. V grobem že razumemo celotno vidno pot. Rezultati so navdihujoči in spodbudni," opisuje Belušič.

Letos smo dobili tudi popoln konektom ličinke vinske mušice, gre za tri tisoč nevronov s pol milijona sinapsami. "Možgani so težji oreh, a imamo že konektom vidnih režnjev."