Paolo Portoghesi se je rodil leta 1931 v Rimu. V rojstnem mestu je zasnoval verjetno svoje najbolj znano delo Caso Baldi – mošejo in islamsko kulturno središče, ki velja za največje mesto islamskega bogoslužja v zahodnem svetu, pa tudi stanovanjsko stavbo Casa Papanice.

Njegove so tudi cerkev sv. Družine v Salernu, stanovanjski kompleks Enel v Tarkviniji, Akademija za likovno umetnost v L'Aquili in gledališče v Catanzaru. Prav tako je nadziral obnovo trga Piazza della Scala v Milanu. V tujini je zasnoval rezidenco v Berlinu, vrtove v Montpellieru, hotele, restavracije s hitro prehrano v Moskvi in mošejo v Strasbourgu.

"Če bi moral izbrati tri projekte, ki me predstavljajo, bi izpostavil cerkev sv. Družine v Salernu, majhno cerkev sv. Kornelija in Ciprijana v Calcati ter mošejo v Rimu," je dejal pred leti in dodal: "A ne samo te, saj so vsi projekti nekoliko podobni otrokom, vsake toliko jih grem obiskat."

Zadnji projekt, ki so ga dokončali po Portoghesijevih načrtih, je t. i. sokatedrala v kraju Lamezia Terme z visokimi jeklenimi zvoniki, ki spominjajo na Gaudijevo Sagrado Familio v Barceloni.
Portoghesi je bil tudi kurator prve in druge mednarodne razstave arhitekture v Benetkah v letih od 1980 do 1982, predsednik bienala v obdobju 1983–1993 ter profesor arhitekture na rimski univerzi Sapienza, kjer je predaval o geoarhitekturi.

Predsednik združenja arhitektov v Rimu Alessandro Panci je njegovo smrt označil za veliko izgubo za arhitekturo in kulturo. Italijanski minister za kulturo Gennaro Sangiuliano ga je opisal kot vplivno osebnost tako na področju načrtovanja kot teorije. "Negoval je svetovni koncept arhitekture, v katerem so morali biti človek ter oblike zgrajenega in naseljenega v harmoniji," je dejal.

Portoghesi je umrl na svojem domu v Calcati severno od Rima.