Biološka zdravila oz. biofarmacevtiki so zgrajena iz sladkorjev, nukleinskih kislin, proteinov in kombinacije vseh treh. Mednje uvrščamo tudi cele celice ali tkiva. Nekatera so včasih pridobivali z izolacijo iz živali (npr. inzulin iz prašičev), danes pa se proizvajajo s tehnikami rekombinantnega DNK-ja. Prvi rekombinantni protein za terapevtsko uporabo je bil inzulin, ki se je začel uporabljati leta 1982.

Biološka zdravila vključujejo dejavnike za strjevanje krvi, hormone (inzulin, rastni hormon), krvotvorne rastne dejavnike (eritropoetin, granulocitni rastni dejavnik), interferone, interlevkine, cepiva, monoklonska protitelesa in terapevtske encime. Zaradi visokih stroškov proizvodnje in pogostih težav s kontaminacijo preizkušajo tudi alternativne načine proizvodnje – proizvodnjo v celih rastlinah ali v mleku živali.

Iztek več patentov v letih 2012–2019 ponuja nove možnosti
Običajna zdravila so večinoma majhne molekule, ki jih pridobivamo s kemično sintezo in katerih zgradbo lahko natančno določimo. Patent v večini držav po svetu daje izvirnemu zdravilu 20-letno zaščito, v nekaterih državah pa je mogoča še dodatna 5-letna zaščita.

Izvirna in generična zdravila
Generična zdravila, imenovana tudi generiki, so zdravila, ki so kopije izvirnega zdravila. Generična zdravila morajo vsebovati enake aktivne substance kot izvirna zdravila in so po odmerku, moči, načinu administracije, varnosti, učinkovitosti in pričakovani uporabi enaka izvirnim. Večinoma pridejo generiki na trg, ko izvirnemu zdravilu poteče patentna zaščita. Ker se takrat na trgu pojavi več enakih zdravil, pade tudi njihova cena, saj si med seboj konkurirajo. Pri razvoju generikov tudi niso potrebne drage klinične študije, ki jih morajo izvesti, preden je izvirno zdravilo odobreno za uporabo.

Biološka zdravila in biosimilarji
Nekoliko drugače je urejeno področje bioloških zdravil. Sinonim generikom na področju bioloških zdravil so biosimilarji oziroma podobna biološka zdravila. Z izrazom podobna biološka zdravila oziroma biosimilarji poudarjamo, da gre za podobna, in ne enaka biološka zdravila.

Biološka zdravila so velike zapletene molekule (včasih nekaj stokrat ali tisočkrat večje od običajnih zdravil), ki jih ne sintetiziramo kemično kot običajna zdravila, ampak jih proizvajamo v živih celicah s postopki rekombinantnega DNK-ja. Njihova natančna struktura skupaj z različnimi modifikacijami na površini pa je težko določljiva. Biološka zdravila so zelo občutljiva na spremembe v proizvodnem procesu. Celice, ki jih uporabljamo za proizvodnjo teh proteinov, včasih nanje vežejo zanje značilen vzorec sladkorjev, ki ni odvisen samo od vrste celic, ampak tudi od pogojev, pri katerih jih gojimo. Razumevanje zgradbe in vloge teh sladkorjev je ključno za ustvarjanje učinkovitih in varnih kopij bioloških zdravil.

Podjetje Genzyme je imelo pred kratkim težave pri pridobivanju dovoljenja za povečanje proizvodnje lastnega biološkega zdravila. Gojenje celic v večjih bioreaktorjih je namreč spremenilo sestavo sladkorjev na proteinu. Ker proizvajalci biosimilarjev nimajo dostopa do popolnoma enakih materialov (do enake celične linije, enakega fermentacijskega postopka ali postopka izolacije), imajo po navadi težave pri proizvodnji enakega končnega produkta. Tudi razlike v vsebnosti nečistoč ali dodatnih substanc v končni formulaciji zdravila imajo lahko pomembne zdravstvene posledice. Zato na trgu biosimilarjev še vedno vlada skrb, da kopije izvirnih bioloških zdravil lahko delujejo drugače.

V Evropi in ZDA je trenutno na trgu le nekaj biosimilarjev, številni med njimi so enostavnejše molekule, podobne klasičnim zdravilom. Glavna težava, ki se je pri bioloških zdravilih bojimo, je, da bi povzročala imunski odziv. Za odobritev uporabe biosimilarjev je trenutno potreben bolj obsežen postopek kot za odobritev generikov, še vedno pa je postopek krajši in cenejši kot odobritev popolnoma novega zdravila. Kljub temu je cena razvoja enega biosimilarja med 75 in 250 milijoni dolarjev.

Kako poteka proizvodnja bioloških zdravil?
Rekombinantni terapevtski proteini so zgrajeni iz dolgih verig aminokislin (osnovni gradniki proteinov), ki jih celice zvijejo v pravilno delujočo obliko. Na protein so vezane še različne sladkorne skupine, ki so pomembne za lokalizacijo proteina v telesu in njegovo biološko delovanje. Sprememba sladkornih sestavimn lahko vpliva na delovanje proteina, ga usmeri v druga tarčna tkiva ali povzroči, da ga imunski sistem prepozna kot tujek. Biofarmacevtike lahko proizvajamo v mikrobnih celicah (po navadi bakterija E. Coli ali kvasovke), sesalčjih celičnih linijah in rastlinskih celicah. To pomeni, da v celico vstavimo gen za protein, ki ga želimo proizvajati, in nato te celice gojimo v velikih bioreaktorjih in na koncu izoliramo želene proteine. Tako pridobljeni terapevtski proteini so enaki človeškim (prej so uporabljali živalske, ki niso popolnoma enaki), hkrati pa se izognemo mogočemu prenašanju raznih nalezljivih bolezni. Končne lastnosti bioloških zdravil so odvisne predvsem od procesa, s katerim jih pridobivamo – izbira celic, razvoj genetsko spremenjenih celičnih linij, proces izolacije in pakiranje aktivne molekule v končno zdravilo.

Občutljivost na spremembe
Kako že najmanjše spremembe v proizvodnji bioloških zdravil vplivajo na njihovo delovanje, kaže primer, povezan z eritropoetinom (hormon, ki spodbuja nastajanje eritrocitov). Leta 1998 je Evropska agencija za zdravila podjetje Johnson & Johnson prosila, da iz svojega proizvoda eritropoetina odstrani humani serumski albumin. Serumski albumin, ki so ga takrat izolirali iz človeške krvi, je bil v pripravku eritropoetina samo zato, da ga je stabiliziral med shranjevanjem. Regulatorna agencija je želela z njegovo odstranitvijo odstraniti možnost okužbe z raznimi boleznimi, ki se lahko prenašajo s krvjo. Johnson & Johnson je albumin nadomestil z detergentom, imenovanim Tween 80, ki zagotavlja, da eritropoetin ne agregira, ampak ostane v raztopini. Hkrati so na trg poslali tudi linijo eritropoetina, ki je bil že pakiran v injekcijskih brizgah. Kmalu je po celotni Evropi prišlo do težav pri nekaterih bolnikih, ki so jemali eritropoetin. Imunski sistem bolnikov je novo formulacijo zdravila eritropoetin prepoznal kot tujek in proti njemu sprožil imunski odziv. Protitelesa so poleg vbrizganega eritropoetina napadla tudi bolnikov lasten eritropoetin in povzročila smrtno nevarno anemijo pri približno 200 bolnikih po svetu. Trajalo je leta, da so natančno ugotovili, kaj je šlo narobe. Johnson & Johnson razlaga, da je detergent Tween 80 povzročil spiranje spojin iz gumijastih batov v nekaterih injekcijskih brizgah. Te spojine so delovale kot adjuvans in povečale imunski odziv bolnikov na eritropoetin.

Mojca Jež, biotehnologinja