Človek se v vsej svoji velikosti navkljub začne v miniaturni celici. Osnovni procesi v tej mali zibelki življenja vplivajo na gradnjo celotnega bitja in njegovo poznejšo življenjsko usodo. Gre za svet v malem, kjer se srečujejo digitalno in analogno, življenje in neživo, konkretna oseba in molekula DNK, ki s seboj nosi tri milijarde let evolucije.

Toda DNK je sam po sebi nebogljen. Brez vpetosti v celico je brez pomena. Šele vse kompleksno celično dogajanje, ki se vrti okoli teh famoznih molekul, izvleče iz njih vse potrebno za človeško bitje. Še več. To celično dogajanje - z drugo besedo, epigenetika - na končni izid vpliva skoraj toliko kot DNK sam. Bo gen celica prebrala ali ne? Od na videz tako drobne in nepomembne odločitve, kot je aktivacija ali utišanje gena glede na kontekst, je lahko odvisno življenje posameznika.

Z ljudmi, ki jim je dednina življenje zelo zagrenila, se skoraj vsak dan srečuje genetičarka Luca Lovrečić. Deluje na Inštitutu za medicinsko genetiko na UKC-ju Ljubljana, diagnosticira paciente, išče načine, kako okvarjen zapis obrniti njim v korist. Pri tem je prisiljena zagristi v omenjeno kompleksnost dogajanja v celici, kjer se vsak trenutek zgodi na tisoče korakov, na katere vpliva nešteto dejavnikov. Ne nazadnje tudi tako banalna stvar, kot izbira kosila na meniju.
Tudi zato se Lovrečićeva ves čas ukvarja tudi s trdo znanostjo. Iz članka v članek identificira omenjene korake, izostruje dejavnike in dodaja kamenčke v nepopisno velik mozaik genetike in epigenetike. Prav raziskovalno delo ji je pred okroglimi desetimi leti prineslo nagrado "za ženske v znanosti", ki jo podeljujeta UNESCO in L'OREAL.
Zato je Luca Lovrečić več kot pripravna sogovornica za oboje. Za odgovore o genetiki, kjer človeštvo pravkar ubira prve korake naproti dobi natančnega editiranja genoma, in za osebni pogled na to, kakšen je bil položaj ljudi s parom spolnih kromosomov XX na področju znanosti.

Homo sapiens obstaja tako rekoč dva milijona let. Ves ta čas smo živeli v neki nevednosti o našem digitalnem izvoru, štiriškem zapisu molekule DNK. Zdaj pa se to spreminja. Ne le, da smo nedavno začeli brati genom. Začeli smo ga dejavno, ciljno in natančno spreminjati. Zgodovinska prelomnica z nepredvidljivimi posledicami?

Genetiki smo bili prepričani, da ko bomo enkrat prebrali celoten človeški genom ..., da bo to to. Odprli bomo Pandorino skrinjico, razumeli človeka do najmanjše podrobnosti, znali pojasniti vse genetske bolezni, njihove mehanizme nastanka in vplive na naše zdravje, in še več. Toda, ko smo ga pred več kot 15 leti dejansko prvič prebrali v celoti, smo ugotovili, da samo zaporedje DNK predstavlja le enega izmed različnih ravni. Z raziskovanjem smo odkrili dodatne zaklenjene skrinjice, ki jih drugo za drugo poskušamo odkleniti in razumeti. Ugotovili smo, da je dedni zapis DNK samo ena raven, ki nas določa. Ni pomembno samo, kaj piše v naših genih. Ključno je tudi, ali je mesto v dednem zapisu sploh delujoče v določenem trenutku, ali se prepisuje, ali tvori aktiven produkt, ali ima kakšen učinek. Posledično nam samo zaporedje oziroma tisto, kar danes poznamo kot genom, v veliko primerih ne pove dovolj. Vsekakor nam pove premalo, če želimo obravnavati človeka kot celoto. Seveda nam je poznavanje genoma pomagalo razložiti mnoge redke genetske bolezni, odkrili smo številne nove sindrome, tudi nove gene, ki jih ne bi nikoli, če ne bi genoma prebrali. Ampak skoraj sočasno smo prišli do presenetljivih najdb v primerih, ki so morali biti - glede na podatke v družinskem drevesu - nujno genetsko pogojeni. Pa nam dedni zapis ni dal odgovora. Izkazalo se je, da morajo biti na delu še neki drugi mehanizmi, ki jih ne razumemo. Vemo, da še veliko ne vemo.
Kot tisti, ki je končno stopil na goro in uzrl samo še en nov horizont, novo širjavo, ki čaka in terja še več napora za odkrivanje.
Tako nekako. Da, to ni bilo to, kar smo pričakovali. Poznavanje človeškega genoma nam je omogočilo veliko stvari, a manj kot 30 odstotkov tistega, kar smo upali.
Kot pri eksploziji zanimanja, ki je sledila kloniranju ovce Dolly, in napovedim, da bo kloniranje postalo vsakdan. Saj so kloni še živi in zdravi, vse drugo pa je en sam antiklimaks. Je torej situacija podobna?
Ta večja odkritja, kot sta editiranje genoma ali kloniranje, so vsekakor pomembna, vendar večinoma pokažejo le določen del celote. Običajno se raziskuje v zaprtih in nadzorovanih sistemih. Tam je stvar še kar obvladljiva ali mogoča. Takoj, ko to apliciramo na neko konkretno življenjsko situacijo ali življenje v vsej svoji polnosti, je pridruženih toliko dodatnih dejavnikov in vplivov, da je rezultat praktično nemogoče napovedati. Posledično je taka velika odkritja skoraj nemogoče hitro prenesti v realno prakso. Ker tako pa nihče ni pogumen, da bo kar prenašal, brez ocene možnih posledic. Če se etike niti ne dotakneva, ker je to dodatno široko področje.

Kakšen pa je napredek pri revolucionarni metodi CRISPR, namenjeni spreminjanju genoma?
Dolgo nismo poznali nobenega učinkovitega mehanizma, s katerim bi lahko genom natančno spreminjali. Kako najti točno določeno mesto, kjer se skriva genetska napaka, in tja prinesti spremembo. Zdaj poznamo CRISPR-Cas, nedvomno veliko uspešnico. Izhodišče za napredek in razvoj, vendar ne smemo pozabiti, da prinaša številne stranske učinke in nepredvidljivosti, kar preprečuje hitro prelitje teorije v prakso. Kako vnesti spremembe samo v želene celice, točno te, in ne tudi v druge? Kako popraviti napake samo tam, kjer pacientu povzročajo težave? Kako preprečiti, da bi poleg želene spremembe v genom vnesli še kaj neželenega? To bi lahko dejansko pomenilo še kakšno hujšo bolezen za človeka. In če že pravilno vnesemo spremembo v genom, kako poskrbeti, da se sploh izrazi? Spet imamo podseznam vprašanj. Področij, ki jih seveda optimizirajo, ampak po mojem mnenju bo minilo še kar nekaj let, prej kot bo CRISPR zares uporaben kot metoda za zdravljenje.

Omenili ste možnost, da se sprememba gena sploh ne izrazi, kar je že področje epigenetike. Ta sloj je manj znan, a prav tako zelo pomemben.
Res je. Dolga leta smo raziskovali le zaporedje genov DNK-ja. Drugih ravni genetike nismo poznali. Čeravno se da z zaporedjem marsikaj pojasniti - veliko bolezni se lahko odkrije prav na ta način - se pa vsega ne da. Ena izmed dodatnih ravni, ki določa, kaj od zapisanega bo res prišlo do izraza, je epigenetika. Kaj od tega, kar imamo zapisano v genih, se bo tudi dejansko izražalo v celici, imelo učinek na tamkajšnje procese in ne nazadnje na zdravje posameznika. Z epigenetiko je točno določeno, kateri geni se bodo izražali in kateri ne: za vsako lokacijo genoma, za vsak tip celice in tudi za vsako življenjsko fazo človeka. To je izjemno kompleksno.

Vzemimo za primer hemofilijo, ki jo pozna večina ljudi. Gre za motnjo v strjevanju krvi. Pacienti imajo napačen zapis za dejavnik strjevanja krvi v čisto vseh celicah. Ampak nestrjevanje krvi je edina težava, ki jo imajo. Vsi drugi organi funkcionirajo normalno, čeravno je vsaka celica opremljena z "okvarjenim" zapisom.

Tudi sami ste raziskovalka. Pa tudi zdravnica, klinična genetičarka. Pravzaprav je za vami več kot desetletje znanstvenega raziskovanja genetike, pa tudi dela z bolniki na Inštitutu za medicinsko genetiko na UKC-ju Ljubljana. Lahko razkrijete, kaj vas je v tem obdobju pri delu najbolj presenetilo?
Včasih smo za nekega pacienta prepričani, da ima genetsko bolezen. Na to kaže marsikaj: bolezen se pojavlja v družini, morda je zelo redka in posebna. A ko pridejo rezultati analize genoma, smo presenečeni. Dobimo čisto novo, drugo diagnozo, ki je sploh nismo pričakovali. Kako? Razlogi so lahko različni. Neko spremembo v genu smo morda nekoč opisali z nekoliko drugačno klinično sliko. Pacienti z njo so bili hudo prizadeti. Zdaj pa lahko ljudi, ki jih na prvi pogled ne uvrstimo v neko skupino dednih bolezni, ker smo pred obdobjem genoma poznali samo hude primere, vseeno pravilno diagnosticiramo. Imajo pač blažji potek bolezni. Razlika morda leži ravno v različnih genetskih ravneh, o katerih sva govorila. Ali pa zato, ker je sprememba fizično na nekem drugem koncu gena in posledično manj vpliva na njegovo funkcijo. Še vedno vpliva, ampak ne tako dramatično, kot smo to poznali do zdaj. Pod črto: včasih se zgodi, da pacient po končani genetski diagnostiki dobi popolnoma novo, nepričakovano diagnozo. To se mi zdi tak 'vau' trenutek.

Na področju znanstvene genetike pa je takole. Največji raziskovalni preskok se je dejansko zgodil, ko smo prebrali človeški genom. Brali so ga več kot deset let. Danes nam nove tehnologije analize omogočajo, da v enem testu, le nekaj dneh, preberemo cel zapis več posameznikov hkrati. Prav zdaj se dogaja nov preskok. Prišli smo do novega spoznanja, ki je zame fascinantno. Do zdaj smo človeški genom raziskovali linearno. Brali smo črko za črko in v eni dimenziji ugotavljali, kaj ni v redu. V zadnjih raziskovalnih letih pa se odkriva, da so v jedru celice tudi t. i. topografske domene. DNK se v svoji štiridimenzionalni strukturi (tudi v času) stalno spreminja oziroma je lokacijsko postavljena tako, da tudi nekateri deli v linearnem zaporedju niso blizu, v 3D-strukturi dvojne vijačnice pač. In zato drug drugega regulirajo. Do nedavnega nismo niti razmišljali, da bi to bilo sploh mogoče.

Torej se DNK-molekula tako zavije, da se eni geni sploh ne izražajo več, ker niso dostopni, drugi pa se lokacijsko združijo kot kolaž in ustvarijo nove "besede"?
Ne, skupaj pridejo, čeprav so v našem linearnem modelu daleč narazen. Mi nekaj beremo in najdemo eno spremembo na enem koncu, drugo pa na drugem koncu in jih ne povežemo. Zato, ker nismo poznali 3D-strukture. Te pa nismo poznali zato, ker nismo imeli na voljo ustreznih metod za raziskovanje 3D-kromosomske konformacije DNK-ja v celici. Teh je več in merijo, kako je DNK v celici dejansko postavljen. Lahko si poenostavljeno predstavljamo z abecedo. Vsi vemo, da če jo zapišemo v vrsti, bo A zelo daleč od Ž. Po tej logiki nikakor nista blizu skupaj in ne vplivata drug na drugega, če privzamemo, da samo bližnji vplivajo na sosede. To smo v genetiki dolgo verjeli. Če pa bi na listek zapisano abecedo zmečkali skupaj, bi A lahko prišel v bližino Ž-ja. Takšna je dejansko DNK-struktura. Ž pri tem ne postane A, ampak vseeno z bližino vpliva na A.

Kot origami združeni zapis iz različnih koncev pa lahko na primer izraža neka popolnoma novo zadevo, drugačen protein?
Tako. To je tako novo, da šele vpeljujemo v razumevanje, da bi lahko klinično razmišljali v tej smeri.

Veliko ste raziskovali področje neplodnosti. Za marsikoga hud življenjski problem.
Danes so mikrodelecije kromosoma Y dobro poznan genetski vzrok moške neplodnosti. To je bila prva raziskovalna naloga na začetku moje kariere. Vključila sem se v projekt na inštitutu, ki je raziskoval genetske vzroke moške neplodnosti. Če v semenskem izlivu ni dovolj spermijev, če padejo pod pričakovana merila kakovosti ali pa so slabo oblikovani, negibljivi ali pa v najtežjih primerih neplodnosti sploh odsotni, imamo zelo jasno sliko neplodnosti. Moški je sicer popolnoma zdrav, to je njegova edina težava. Skupino preiskovancev dokaj hitro sestavimo. Na drugi strani so vzroki za žensko neplodnost veliko bolj zapleteni in jih je več. Če obravnavamo skupino moških, ki imajo neoptimalen semenski izliv, je dokazano, da je pri 10-15 odstotkih vzrok za neplodnost genetski. En del vzrokov je mogoče dokazati na ravni kromosov, drugo na ravni molekularno genetskega testa. Ženske in moški smo si načeloma enaki po vseh kromosomih, le spolni par se razlikuje. Ženske imamo XX, moški pa XY. Na tem ipsilonu so dokazano tudi regije za plodnost. Če regija manjka, je to delecija, in mikrodelecija, če je majhna. In če je pri moškem prisotna mikrodelecija, je lahko vzrok za neplodnost. Pred skoraj 20 leti smo začeli iskati te regije na kromosomu Y in razvijati teste. Takrat so bili testi drugačni in bolj dolgotrajni. Seveda obstajajo tudi drugi, negenetski vzroki, ki pa jih ne znamo tako dobro pojasniti.

Nedavno je po vseh svetovnim medijih odmevala študija, katere izsledki pravijo, da plodnost v zahodnem svetu že dolgo in vse hitreje upada, medtem ko drugod zbrani podatki ne kažejo na to. Kje najti vzroke, ki jih avtorji niso podali?
Skoraj vsako tako odkritje ... ali rezultat, ki zna biti pompozen za medije in odmeven, ima kakšno omejitev. Marsikdaj novinarji, ali pa ljudje, ki imajo od tega korist, zadevo prenapihnejo. Ne berejo drobnega tiska, metodologije, omejitev in slabosti študije. Če govoriva o isti študiji, je bila omenjena študija narejena samo na zahodnih populacijah, zanje je največ podatkov, za preostali svet pa manjkajo. Tako da ne vemo, kakšno je stanje pri drugih moških. Ne vemo, ali se plodnost tam zmanjšuje ali ne. Mogoče je upadanje moške plodnosti splošno. To je pomembno. Če ne primerjamo ustreznih skupin, so tudi sklepi lahko neustrezni. Sicer pa statistika potrjuje, da je vedno več težav s plodnostjo pri parih. Ta ni vezana samo na izliv semenčic, tudi na druge dejavnike. Dokazano na kakovost semenskega izliva vplivajo stres, prehrana in življenjsko obdobje. Vedno več parov se bistveno pozneje odloča za otroke. Spet smo pri pomanjkljivosti omenjene študije. Manjkajo podatki o starosti, tisti pred 50 leti verjetno ne vsebujejo 40 in 50 let starih ljudi. Teh podatkov ni, pa bi morali biti. Ker če bi zdaj primerjali 20-letnike in 50-letnike, bi verjetno prav tako našli razliko v količini in kakovosti semena. Tudi ženske se spoprijemajo s težavami s plodnostjo in starostjo ob zanositvi. Danes se pari vse pozneje odločajo za otroke in prihajajo pozneje v obravnavo. Znano pa je, da z leti ženska plodnost upada, manjšata se tako možnost zanositve kot uspešne zanositve. Za semensko tekočino ne vem natančno, bi pa rekla, da ji fitnes z leti upada [študija Berkeleyja kaže na povečano število mutacij s starostjo op. a.]. Drugo pa je dejstvo, da smo pod drugačnim stresom, kot so ga doživljale populacije pred 50 leti. Ne da niso imele stresa, ampak življenje najbrž ni bilo vsakodnevno tako intenzivno. Bolj je šlo za preživetje, danes pa je stres na vseh ravneh neprestan. O prehrani pa niti ne bi začela, ker mislim, da večina ljudi tako ali tako ve, da živimo precej potrošniško, nezdravo, s hitro in prazno hrano, ki zraste pod lučko, predelano ... Vse to pa dokazano vpliva na kakovost. Mislim, da gre upad pripisati kombinaciji naštetih dejavnikov.

Kdor namerava imeti otroke: naredite jih čim prej.
Ja, definitivno [smeh].
Doktorirali ste iz Huntingtonove bolezni. Ljudem, ki za njo trpijo, selektivno odmirajo možganske celice, kar je strašna izguba. Tudi zato, ker z odmiranjem celic človek izgublja tudi svoje kognitivne sposobnosti in ne nazadnje samega sebe, svoj um. Možganske celice pa se ne delijo in jih je nemogoče nadomestiti, zato se je treba bolezni medicinsko lotiti čim prej. Vi ste z raziskavo ponudili nekaj upanja, saj ste našli način zgodnjega odkrivanja s pomočjo krvi.
Imela sem srečo, da sem odšla v Ameriko za eno leto, sicer v tej študiji ne bi sodelovala. Bila je precej draga, metodologije ni bilo na voljo v Sloveniji, saj je bila čisto nova. Bila sem na Harvardu in v Massachusetts General Hospitalu, ki sta eni najboljših raziskovalnih ustanovi na področju medicine. Pa tudi finančno dovolj močni, da lahko vpeljeta drage novosti, zato tam mnogo novosti lahko poskusijo prvi. Problem Huntingtonove bolezni: tako zahrbtna je, da začne uničevati možganske celice dolgo, preden bolezen opazimo navzven, kar pa precej dolgo sploh ne moremo monitorirati. Vemo, da se spremembe začnejo pojavljati bistveno prej, kot se bolnik spopade s težavami. Stanja možganov tudi ne moremo kar tako spremljati. Ne gre kar živemu odrezati košček možganov in jih testirati. Zato smo se mi lotili krvi kot možnosti za spremljanje stanja bolezni. Primerjali smo bolnike in tiste njihove potomce, za katere smo vedeli, da bodo bolezen tudi razvili. Če namreč imate določen gen okvarjen, se Huntingtonovi bolezni ne morete izogniti. Gre samo za to, ali ste v predsimptomatski fazi ali poznejši. Težave se začnejo okoli 40. leta. Poskusili smo s krvjo, in če bi se tam našel biooznačevalec, bi bilo to odlično. Biomarker bi bil potreben za to, da če bi začeli neko terapijo, bi v telesu pacienta lahko spremljali nekaj hitro in učinkovito, kar bi razkrivalo uspešnost zdravljenja. Tudi tega namreč nimamo pri Huntingtonovi bolezni. Spremljamo lahko le simptome. Ti pa napredujejo po eni strani zelo počasi, vsaj za potrebe spremljanja odgovora na nove terapije. Zato bi potrebovali nekaj, kar na terapijo hitro odgovarja. Z epigenetiko, prepisovanjem in izražanjem genov je bil ta pristop izbran. Mi smo takrat v krvi odkrili in potrdili biomarker. A žal se kot uporaben za spremljanje terapije ni izkazal. Pri Huntingtonovi bolezni je tako: kadar je gen okvarjen, vpliva na tako veliko število poti v celici, da vse poruši. Zato praktično kar koli se lotimo potrjevati, v naslednji skupini pacientov ne uspemo. Na področju zdravljenja je še dodaten problem. Poskuša se s popravljanjem in izrezovanjem gena, preprečevanjem aktivnosti, vse mogoče. A tarčno tkivo je centralni živčni sistem, kamor je težko priti. Pa še to ne celoten živčni sistem, le določena področja v njem bolezen pospešeno uničuje in v bistvu jih ne znamo specifično zadeti, brez da bi bilo preveč škode še kje drugje.

Res ne gre zavidati znanstvenikom, ki se ukvarjate z notranjostjo celice. Dogajanje v njej je izjemno - beseda ni uporabljena po nemarnem - kompleksno, zapleteno in zamazano, meritve vsega so skoraj nemogoče, ogromno dejavnikov neznanih.
Če so bolezni dovolj enostavne, zanje načeloma obstajajo tarčna zdravila. Ena taka genetska bolezen, ki jo ljudje verjetno poznajo, je fenilketonurija. To je metabolna bolezen. Če bolniku samo ne vnašamo aminokisline fenilalanin, ki jo encim fenilalanin hidroksilaza razgrajuje, potem sploh ni problema. Potem je popolnoma zdrav. Če pa dieta zanj ni ustrezna, pa povzroči velik problem v centralnem živčnem sistemu in posamezniki imajo hude razvojne težave. Kot ste dejali: v celici je dogajanje sila kompleksno, vse se dogaja hkrati, tisoče korakov sočasno. Ampak pri encimskih boleznih je terapija genetske bolezni najbolj razvita, zato ker je okvarjen en samcat korak od vseh.

Tako je tudi pri hemofiliji, ki prizadene strjevanje krvi ob krvavitvah. Če ima posameznik le malo več kot en odstotek encimske aktivnosti, je na varnem pred najhujšo obliko bolezni. Sto odstotkov je polna aktivnost encima, kar 99 odstotkov encimske aktivnosti je rezervni del! Potrebno je zelo malo encima. Pacienti pod enim odstotkom zato dobivajo injekcije, redno in ob poškodbah. Če pa imajo med 1 in 5 odstotki aktivnosti, je pa že dovolj, da živijo povprečno življenje in dodaten encim potrebujejo le občasno. Ključno je to: da se jih zdraviti, ker je to edina stvar, ki je šla narobe ob genetski okvari. Pri Huntingtonovi bolezni pa ima gen in protein, ki ga gen producira, dejansko neko centralno vlogo v celici, ki še ni pojasnjena. Ve se, kaj vse gre narobe, ne ve pa se, kaj vse nadzoruje, če je normalen. Okvarjen dejansko poruši cel sistem. Ni tarče v celici, na katero bi lahko poskušali vplivati, da bi ustavili kolaps.

Najbrž je podobno pri še enem zanimivem področju, s katerim se ukvarjate. Multiplo sklerozo.
Multipla skleroza je nekoliko drugačna. Prej omenjene genske bolezni so bile monogenske, kar pomeni: en gen, ena bolezen. Ena okvara na enem mestu povzroči posledice, ki jih točno poznamo. Tudi če ne znamo zdraviti, vsaj vemo, kaj pričakovati. Zdaj pa sva preskočila na multifaktorsko bolezen. Te niso enostavno razložljive na genetski ravni. Vemo, glede na vse podatke in študije, ki obstajajo, da na izraz bolezni vpliva več genov. In kjer še to ni dovolj. Vplivati mora še neki okoljski dejavnik, da bi se bolezen izrazila. Na primer, pri multipli sklerozi velja, da dlje kot ste od ekvatorja, več je bolnikov. Torej je odvisno od geografske širine.

Zanimivo, zakaj tako?
Veliko raziskav se je delalo - tudi mi smo jih - na bioritmičnih genih. Ti vplivajo na sprejemanje signalov ritma dan-noč [na tem področju je bila podeljena tudi letošnja Nobelova nagrada za medicino, op. a.]. To je nekaj, kar se od ekvatorja proti severu bistveno razlikuje. Dolžina dneva, noči, letnih časov, in to je vse povezano z našimi notranjimi biološkimi urami. Ampak spet, pri tem sodeluje ogromno število genov, ne en sam. Pa tudi to ni dovolj, sicer ne bi bilo bolezni ob ekvatorju, pa tudi ne bi šla po zemljepisni širini, ampak samo po oddaljenosti od ekvatorja. Še en vpliv so infekcije, ki jih preživimo v otroštvu. Več je pacientov z MS-jem, ki so to preživeli, kot tistih, ki niso. In kar je še pomembno: vseeno se pogosteje pojavlja v družinah. Ne sicer kot klasične genetske bolezni, kjer gre iz roda v rod, ampak tako, da je pojavnost pogostejša, če je neki sorodnik to bolezen že imel. Ne nujno mati ali oče, lahko tudi teta, dedek ... Podlaga je torej lahko v delno skupnem genetskem zapisu, deloma vplivajo dejavniki okolja. Študije, ki nam omogočijo potrditi, da je neka bolezen res bolj genetska, kot okoljska, so študije dvojčkov. Enojajčni dvojčki so genetsko enaki in dejansko je več multiple skleroze med njimi kot pa med dvojajčnimi, ki so kot bratje in sestre, če gledamo na genetski zapis. Kar še vedno pomeni, da genetika pomembno prispeva. Toda zaradi multifaktorskega vpliva je še vedno ogromno neznanega.

Ko smo že pri študijah dvojčkov: Nasa je nedavno opravila eno zelo odmevno. Za leto dni je na Mednarodno vesoljsko postajo poslala astronavta, njegov enojajčni dvojček - prav tako astronavt - pa je isti čas preživel na tleh, kar je skoraj popoln poskus z nadzorno skupino. Izide še vedno analizirajo in prihajajo po kapljicah, prav zdaj pa so z agencije sporočili, da se človeku takoj, ko vstopi v vesolje, zgodi "eksplozija, ognjemet v izražanju genov". Metilacija "podivja", so zapisali. Nam lahko razložite, kaj to pomeni?
Kot sva začela: eno je genski zapis, drugo pa, kako se izraža. In na to, da se izraža in da ne samo tiho ždi v celici, zelo vpliva stanje, ali je gen metiliran ali ne. Metilacija je v nekaterih delih genoma stabilna, se ne spreminja. Če se, povzroči hudo genetsko ali epigenetsko bolezen. Druge regije v genomu pa so variabilne. Med posamezniki se razlikujejo in verjetno niso neposredno povezane z zdravjem ali boleznijo. So pa mogoče povezane z razlikami med nami; ali po zunanjem videzu ali po sposobnostih, zmožnostih, talentih ... Tega ne poznamo dobro, ker ni bilo raziskano, kaj je temu podlaga. Metilacija je - žal ali pa dobro - variabilna v času in prostoru. Že samo to, kaj izberemo za kosilo na meniju, bo vplivalo na spremembo izražanja genov v naših celicah. Praktično kakršen koli pomemben dogodek, tudi spanje in počitek, vpliva na del genoma. Vprašanje pa je, kdaj so izmerili metilacijo pri omenjenima dvojčkoma pri študiji. Ne poznam podrobnosti. Ampak čisto v teoriji bi mene najprej zelo zanimalo, kako se metilacija spremeni drugim, ki so šli v vesolje. Ali je to dogodek zaradi stresa, kar izstrelitev v orbito nedvomno je, posledično pa bi dvojček bil primerljiv s kolegi na krovu, obenem pa seveda drugačen od dvojčka na tleh? Je to samo zaradi breztežnosti? Časa v vesolju?

To je prva tovrstna študija, človeštvo pa vse bolj posega v vesolje, odgovor bomo najbrž sčasoma izvedeli. Medtem pa lahko kot ženska v slovenski znanosti veliko razkrijete o stanju doma. Ste prva nagrajenka programa Za ženske v znanosti, ki izpostavlja in nagrajuje izjemne znanstvene dosežke pri vašem spolu. Leta smo imeli že mnogo intervjujev z nagrajenkami. Kaj pa lahko vi kot "starosta" poveste o programu; kakšno je stanje na področju in kakšne lekcije so prinesla leta?
Po prejemu nagrade sem bila nekaj časa tudi v ocenjevalni komisiji, tako da sem imela pregled, kaj se dogaja na področju znanosti v Sloveniji na splošno, in predvsem na področjih doktorandk, ki so se prijavile na razpis. Zdaj sem članica nacionalnega odbora programa UNESCO - L'Oreal – nacionalne štipendije Za ženske v znanosti, in tako imam pregled nad delom in uspehom najboljših doktorandk. Kaj počnejo, kako so se uveljavile v svoji raziskovalni skupini, koliko objavljajo in kje. Skozi njihove izjave in intervjuje ob nagradah tudi slišimo, kako se one vidijo v svojem uspehu, tudi v primerjavi s kolegicami, pa ne nazadnje tudi s kolegi, moškimi. Zase moram reči, da nisem nikoli imela slabe izkušnje, zato, ker sem ženska v znanosti. Menim, da sem oseba, ki ko se za nekaj odloči, to tudi konča. Name ne vplivajo mnenja drugih v tem smislu, da bi me lahko nekdo ustavil, zato, ker bi drugače mislil. Velikokrat tudi ob vseh dejavnostih, ki sem jih počela, tudi ni bilo časa za poslušanje, kaj drugi počnejo, delajo in mislijo. Znanstveniki smo zelo fokusirani. Nimam občutka, da bi bili moški kolegi preferirani. Sem pa skozi svojo raziskovalno pot, družino in materinstvo ugotovila, da se v bistvu meni prija na neki točki ustaviti in dejati: to je pa dovolj za zdaj, in v bistvu čas posvetiti drugim stvarem. Pa ne vem, ali je to zato, ker sem ženska, ali zato, ker želim početi še kaj drugega. Vsekakor mislim, da tukaj ni toliko razlika v spolu, bolj razlika v osebnostih. Kdor je dovolj fokusiran, komur je dovolj ena stvar, za katero se žene, bo verjetno bolj uspel, ker bo v idejo vložil več časa in energije. Vlagal jo bo leta in desetletja in ne samo mogoče za doktorat; nekdo drugi pa se bo ukvarjal še s petimi hobiji, če nekoliko karikiram. Tako da mislim, da ne samo spol, vedno je treba upoštevati celoto. Kontekst. In šele potem razmišljati, zakaj je nekdo bolj uspel. Ne nujno zato, ker je moški. Imam pa kolegice, ki imajo drugačno izkušnjo. Tako da težko rečem, da povprečno velja kar povsod in vse enako. Je pa nedvomno mogoče, na to kažejo tudi svetovni podatki in študije, da dejansko ženske včasih so diskreditirane samo zato, ker so ženske. Ker se pač od moških kolegov pričakuje, da bodo bolj zagnani, imeli več časa ali pa da bodo vztrajnejši in tako dobijo boljše priložnosti. Saj smo si različni, tudi hormonsko, in hormonsko so pogojeni tudi fokus, lov, razpršenost, dajanje stvari na kup in razmišljanje: pri ženskah bolj na široko, pri moških fokusirano. Jaz mislim, da je za vsako skupino potrebno sodelovanje obeh pristopov. Ženski in moški princip. Zato, da stvar deluje čisto zares.

Dejali ste, da je bil za vas pomemben premislek o družini in materinstvu. Nekaj podobnega je v intervjuju povedal slovenski kolega znanstvenik, astrofizik Tomaž Zwitter. Žrtvovati družine se enostavno ne izplača, saj ostanete brez podpore, ki jo lahko da samo domače okolje, in prej ali slej vas bo povozil neki neuspeh. Dober znanstvenik - ali znanstvenica - torej očitno potrebuje družino. Ni nekaj, kar bi se moralo izključevati, kar bi se dalo razbrati iz enega najpogostejših vprašanj znanstvenih intervjujev: "Kako lahko kombinirate delo in družino?"
Tukaj sem se prepričala, da človek sam težko uspe. Ne da ne more, ampak težko. Mislim, da smo ljudje narejeni za to, da smo družabna bitja, da živimo v skupnosti, takšni ali drugačni. Biti sam in izoliran dejansko ni dobro. In delo znanstvenika je tako, da pogosto ni rutinskih urnikov, ni predvidenih časov prihoda in odhoda domov ... na primer, če začneš neko novo idejo ali nov poskus, se lahko zgodi, da se zavleče. In ne boš ga prekinil, saj te zanima rezultat; mogoče ga tudi ne moreš prekiniti, da vse ne propade. Tudi sama se spomnim po 14 ur dela na dan, izjemoma tudi čez noč, v neki zelo raziskovalno usmerjeni življenjski fazi. Ni bilo to dan za dnem, leta in leta, ampak vseeno je bilo pomembno obdobje, ko sem zelo, zelo veliko časovno vlagala, tudi energijsko, v raziskovanje. In seveda, če te tvoja družina, pa naj bodo to starši, sopotnik, mogoče tudi prijatelji; ne razumejo in ne podpirajo, si predstavljam, da je veliko težje. Ne vem. Sama sem na srečo vedno imela vso podporo in še zdaj jo imam. Tudi klinično delo z bolniki z genetskimi boleznimi ni enostavno. Zaradi redkosti področja, pa tudi visoke specializiranosti, veliko potujem na razne kongrese, strokovna srečanja. Za to potrebujem podporo. Nekdo mora poskrbeti za otroke. Res, mislim, da je družinska podpora zelo pomembna, sicer ni mogoče uspeti.

Ukvarjate se z bolniki, ki so zboleli za zelo redkimi boleznimi. Takimi, ki doletijo za prste ene roke ljudi na 10.000 prebivalcev. Z njimi delate na zelo osebni ravni. Kakšen je njihov odziv, ko ugotovijo, da so zadeli na loteriji ..., a na žalost tisti zelo slabi? "Zakaj ravno jaz?"
V bistvu so si bolniki po eni strani zelo podobni, po drugi pa spet zelo različni. Danes poznamo več kot 6.000 redkih bolezni, še vedno odkrivamo nove. Seveda se vsi sprašujejo: kje je še kdo, da se lahko pogovorim? Zakaj ravno jaz? To so tiste prve reakcije. Po drugi strani so velikokrat za diagnozo hvaležni. Ker to, da so bolni, je dejstvo. Težave imajo, sicer ne bi prišli k nam. Najprej gredo do osebnega zdravnika, nato do različnih specialistov, in na koncu, ko nihče več ne ve, za katero bolezen gre, jih napotijo še do kliničnega genetika. Leta in leta so se spraševali in čudili, saj nihče ni vedel, od kod težave, nihče ni znal postaviti vsega na en skupni imenovalec. Bolniki so zelo različni, bolezni lahko prizadenejo številne organske sisteme in težko je videti, da je včasih vzrok lahko samo eden. Je pač tako, da specialisti danes pogosto zelo ločeno zdravijo, povsem svojo specialnost: samo oči, samo vedenjske težave, samo srce. A vse te raznolike težave imajo lahko pri določenem bolniku en sam vzrok. In ti pacienti, ki so redki, romajo od enega do drugega zdravnika, leta ostajajo brez prave diagnoze. Šele, ko se odkrije vzrok v nekem konkretnem genu, dobijo ime bolezni, ki jo imajo. Tako da bolj kot šok in razočaranje, ki ste ga vi mogoče pričakovali, mi velikokrat vidimo zadovoljstvo, da končno vedo, kaj jim je. Končno se bodo nehale mogoče nepotrebne diagnostične preiskave. In ne le to. Za odrasle bolnike je zelo pomembno, da vedo, kakšna je bolezen in kako bi se lahko prenesla na njihove otroke, če jih še nimajo. Če jih imajo, je mogoče, da so potomci podedovali bolezen? In nadalje, če so starši z otrokom, ki ima težave, mogoče končno nehajo iskati vzrok, se morda samoobtoževati, kar starši pogosto počnemo. Je krivo nekaj, kar sem storil v nosečnosti? Česar nisem naredil v nosečnosti? Nato pa: Aha, to je to. Kaj pa zdaj? Z novo zakonodajo, ki bolnikom omogoča, da če v Sloveniji ni ekspertize, lahko potujejo v tujino, je kar naenkrat Evropa postala še manjša. Povezujemo se s centri v tujini, da dobimo odgovore na pacientova vprašanja. Zanima jih vse, od tega, kar jim zdravnik zna povedati, neposredno povezano z zdravjem, pa tudi bolj praktične stvari, kot ali lahko tečem, plavam, jem ... zelo praktična vprašanja.

Mnogi starši z genetsko boleznijo se sprašujejo, kako preprečiti prenos na potomce. Prav tukaj je zelo obetavna metoda CRISPR, saj jim je iz zarodka uspelo odstraniti gen, ki povzroča usodno srčno napako - hipertrofično kardiomiopatijo. Ali si lahko tudi širše obetajo, da bo ta metoda - ali pa nje neke vrste derivati - v oprijemljivem časovnem obdobju ponudila medicinsko rešitev za širok nabor malevolentnih genov?
Teorija absolutno govori temu v korist. Res verjamemo, da če nam bo uspelo razviti metodo tako daleč, da bo tako. Potem se bodo lahko popravljali zarodki. Odraslemu človeku z gensko boleznijo enostavno ne moremo popraviti vseh celic. To je dejstvo. Kar danes znamo narediti, če seveda poznamo bolezen in vzročno spremembo v genu pri posamezniku, je, da gre par v postopek umetne oploditve, kjer nato testiramo zarodke samo za to družinsko genetsko spremembo. Za prenos v maternico se uporabijo samo tisti zarodki, ki je niso podedovali. To delamo že 15 let in se imenuje predimplantacijska genetska diagnostika. Pari, ki imajo genetsko bolezen, to dobro poznajo, ker so o njej informirani. To za sicer ploden par pomeni, da gre v postopek umetne oploditve. Vendar pa hkrati tako lahko preprečijo prenos genetske bolezni na potomca.

Pri CRISPR-Cas, ki ste ga omenili, je še nekaj treba poudariti. Želeli bi si popraviti zarodek čim prej, prav prve celice zarodka. V teh zgodnjih fazah se metilacija in epigenetika zelo intenzivno razformirata in ponovno formirata v zdrav zapis. Vse to se zgodi v čisto prvih dneh po oploditvi. Kako bo na kompleksnost metilacije in epigenetike vplival vnos nekega umetnega mehanizma, ki bo izrezoval gene in jih popravljal? Kolikor vem, do tukaj CRISPR-Cas raziskave še niso prišle. Pri svežem dosežku, kjer jim je uspelo bolezenski gen odstraniti že pri prvi celici, so morali razvoj po nekaj dneh ustaviti. Ker tako trenutno etika veleva. Epigenetika seveda nosi svoj vpliv čez celoten embrionalni razvoj, v prvih dnevih življenja in v celotnem življenju posameznika. Pri tem poskusu je bilo še nekaj velikih vprašanj. Ali bo CRISPR-Cas odrezal točno tisto, kar želimo? Ali bo odrezal samo tisto, kar želimo, in ne še kaj drugega?

Pri prvem jim je uspelo. Spremenili so samo en gen. Tako piše v poročilu, ki sem ga brala. Ne vedo pa, ali so morda spremenili vzorec izražanja, tega ali pa drugih genov. Če berete embriologijo, je ključno to: ko se začenjajo delitve celic, je točno določeno zaporedje, kateri gen se mora izraziti v katerem delu zarodka ob kateri uri, katerem dnevu. To je vse skupaj izjemno kompleksno. Če samo nekaj spremenimo, je lahko posledično narobe vse. Absolutno se to ni moglo videti tako zgodaj v embrionalnem razvoju, kot je potekal omenjeni odmevni poskus. Da bi zares vedeli, je treba počakati na rojstvo posameznika, in še to ni dovolj. Sprememba je lahko vidna tudi pozneje v življenju. Lahko v zgodnjem razvoju, kognitivnem razvoju, vedenju. Mogoče še pozneje, v obliki zgodnejšega pojava klasičnih bolezni starostnikov (povišan krvni tlak, sladkorna bolezen, parkinsonova bolezen, demenca …).

Še enkrat, super, da jim je uspelo. Specifičnost izreza je bil zelo, zelo pomemben dejavnik, ki ga do zdaj nismo znali doseči. Gre za pomemben korak naprej. Ostaja pa veliko spremenljivk, ki jih ne znamo nadzorovati, niti preveriti.

Drugi, ki spremljamo področje od daleč, smo navdušeni, zato pa pogosto preveč radi zgolj z ekstrapolacijo trenda in stanja že napovedujemo novo dobo. Vi, ki pa stvari vidite od blizu, lahko stvari pogledate s precej bolj zdravo skepso. Enostavno zato, ker vidite podrobnosti, tisoče ovir, ki jih čakajo na drobilec orehov.
Da. Saj ni nemogoče, pravzaprav je zelo mogoče. Obeti pri editiranju genoma so veliki. Vendar bomo morali še veliko stvari preveriti, preden ga lahko varno uporabimo v medicini.

Kaj ste iz vseh znanstvenih raziskav, pa tudi iz kliničnega dela, ugotovili za svoje vsakdanje življenje? Kakšen nasvet za poučeno izboljšanje kakovosti življenja slehernika?
Priporočila zdravega življenja in zdrave prehrane ostajajo takšna, kot so splošno znana. Čeprav smo znanstveniki zelo osredotočeni in študiozni, moramo za normalno in dobro delo imeti tudi vidik rekreacije, družbe, izbrane prehrane in tudi duševnega zdravja. Da poskrbimo zase tudi na ta način. Mislim, da to velja za vse ljudi, ne glede na poklic, je treba vzdrževati ravnotežje. Ker dolgoročno, če ni vse omenjeno v ravnotežju: zdravje, prehrana, duševno zdravje in zadovoljstvo v poklicu; dejansko človek ne more dolgo vztrajati v nečem. Meni je ključno slednje. Če nisi zadovoljen s tem, kar počneš, potem tega ne počni več. Prepričana sem, da za vsakega posameznika obstaja služba, v kateri bo dejansko užival. Čeprav veliko ljudi bolj jamra, kot je zadovoljnih. Mislim, da je del mojega uspeha v tem, da mi je služba dejansko hobi. So dnevi, ko bi zjutraj raje spala, ampak dejansko pa vsak dan v službi z veseljem delam. Nikoli mi ni odveč. Uživam v novostih, odkritjih, v predajanju znanja študentom in v postavljanju diagnoz bolnikom. In če to najdeš, mislim, da je to osnova. Ne glede na poklic. Vsak mora najti svoje ravnotežje in svoj recept. Ker smo si različni.